2008年非病毒性肝病临床进展回顾

段维佳,贾继东

首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心,北京100050

【摘要】　回顾2008年关于肝豆状核变性、非酒精性脂肪肝、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化及原发性硬化性胆管炎在诊断、治疗及检测等方面的研究进展。

【关键词】　W ils on病;自身免疫性肝炎;原发性胆汁性肝硬化;原发性硬化性胆管炎;非酒精性脂肪性肝病

中图分类号:R575　　　文献标识码:A　　　文章编号:1006-5709(2009)07-0581-03　　　收稿日期:2009202217

C li n i ca l advances i n non2v i ra l li ver d isea se i n2008

DUAN W eijia,J I A J idong

L iver Research Center,Beijing Friendshi p Hos p ital,Cap italMedical University,Beijing100050,China

【Abstract】　The ai m of this article is t o revie w studies that i m p r ove the diagnosis,treat m ent and surveillance ofW ils on disease,non2alcoholic fatty liver disease,aut oi m mune hepatitis,p ri m ary biliary cirrhosis and p ri m ary scler osing cholan2 gitis in2008.

【Key words】　W ils on disease;Aut oi m mune hepatitis;Pri m ary biliary cirrhosis;Pri m ary scler osing cholangitis;Non2 alcoholic fatty liver disease

　　非病毒性肝病包括多种病因,涉及免疫、遗传、代谢等多种因素。近年来随着生化、免疫及影像技术的不断发展,对本组疾病的认识也逐步深入。在过去的一年里对非病毒性肝病的发病机制、诊断、治疗等方面均取得了一定的进展,现简要回顾如下。

1　遗传与代谢性肝病

1.1　肝豆状核变性的最新诊疗指南　肝豆状核变性(W ils on病)是一种遗传性铜代谢障碍所致的脑基底节变性和肝功能损害疾病。最近美国肝病学会发表的2008年版指南[1],对肝豆状核变性的临床特点、诊断、治疗和监测进行了详尽的描述。

诊断方面:目前认为肝组织铜含量>250μg/g干重仍然是诊断W ils on病的重要依据之一,然而这一界值过高且基于较少的临床试验,因此受到争议。最近有研究认为[2],界值定为>70μg/g干重时可显著增加诊断的敏感性。另一项大规模系列研究发现[3],所有纳入研究的患者肝组织铜含量至少>95μg/g干重,而>250μg/g干重的患者仅为8%。因此新版指南在原有推荐意见的基础上增加了“对有活动性肝病或W ils on病其他相关症状但肝铜含量在70～250μg/ g干重患者,应进行进一步检查(Ⅰ类,B级)。

治疗方面:对于有症状的W ils on病患者的初始治疗应包括螯合剂(D2青霉胺或曲恩汀),新版指南特别提出曲恩汀的耐受性可能更好(Ⅰ类,B级)。对于无症状患者的治疗或治疗前有症状患者的维持治疗,可应用螯合剂或锌盐,同样认为曲恩汀的耐受性可能更好(Ⅰ类,B级)。此外,以往对<3岁的症状发生前的患者是否应该使用D2青霉胺或锌盐尚无定论,目前认为锌盐可能适合用于<3岁的症状发生前患者。

用药期间的监测方面:为了判断用药的依从性及药物是否过量,除了以往指南推荐的24h尿铜外,血清非铜蓝蛋白结合铜的意义也被提出。具体推荐意见为:在药物治疗期间,每年应检测一次24h尿铜含量,如果怀疑病人依从性有问题或药物剂量有调整,则尿铜检测应更频繁。同时还要检测血清非铜蓝蛋白结合铜,未坚持治疗的患者血清非铜蓝蛋白结合铜含量往往升高,而过度治疗的患者则降低(Ⅰ类,C级)。

1.2　非酒精性脂肪性肝病的治疗　非酒精性脂肪性肝病(NAF LD)是指除外酒精和其他明确的肝损害因素,以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征。NAF LD已成为西方发达国家慢性肝病的首要病因,并呈全球化发病趋势。

控制体重方面:NAF LD与肥胖及代谢综合征密切相关,减轻体重有益于患者,但是目前关于如何减轻体重、减多少及体重减轻速度的临床依据尚不足。Vup2 palanchi等[4]建议超重及肥胖的患者应通过饮食调节及运动在6～12个月内减少7%～10%的体重。对于极度肥胖的NAF LD患者,是否需要手术治疗尚无定论。研究证实目前常采用的前肠减肥术(包括最常采用的r oux2en2Y胃旁路术及胃成形术、胃袖套状切除术等)具有一定的近期及远期疗效。Mu mmadi等[5]一项包括了15项试验的荟萃分析表明,前肠减肥术可以改

通讯作者:贾继东,E2mail:jia md@263.com善NAF LD患者的肝脏组织学表现。此外有报道认为减肥术可以逆转肝硬化,因此已经发生肝硬化但无门脉高压(食管胃底静脉曲张、腹水)的代偿期肝硬化不是减肥术的禁忌证。Vuppalanchi等[4]建议对于极度肥胖具有进展性肝纤维化的NAF LD患者经多次饮食、运动减肥失败后,减肥术可做为一种治疗方案。

胰岛素增敏剂:由于大多数NASH患者存在胰岛素抵抗,因此目前有较多的关于胰岛素增敏剂的临床试验。二甲双胍和噻唑烷二酮类药物(Thiaz olidinedi o2 nes,TZ D s)是广泛用于临床试验的两类胰岛素增敏剂。最近的荟萃分析[6]表明二甲双胍与饮食调节相比转氨酶复常率(OR:2.83,95%C I:1.27～6.31)及影像学上脂肪肝的改善率(OR:5.25,95%C I:1.09～25.21)明显升高,但是纳入的对照试验包括的病例数较少,且影像学的改善不能准确反映组织学的变化。4项包括213例患者的临床随机对照试验[7210]发现TZ D s能够改善NASH患者的组织学,但是有研究[11]发现长期应用TZ D s(尤其是罗格列酮)增加了心脑血管事件的风险,因此,是否使用TZ D s尚存在争议。尽管临床试验表明胰岛素增敏剂能够改善患者生化指标和组织学表现,但多数试验纳入观察病例数少、缺乏严格的试验设计且存在药物不良事件,因此,目前需要更多证据来判断胰岛素增敏剂对NAF LD患者的疗效。

2　自身免疫性肝病

2.1　自身免疫性肝炎的简化诊断标准　自身免疫性肝炎(A I H)是一种以不同程度的血清转氨酶升高、高丙种球蛋白血症和自身抗体阳性为主要临床特征的肝脏疾病。早在1992年,国际专家组会议就制定了A I H 诊断标准。1999年国际自身免疫性肝炎工作组(I n2 ternati onal A I H Gr oup,I A I HG)对A I H诊断的描述性标准和诊断评分系统进行了修订。该评分系统对统一诊断和开展国际临床研究交流很有帮助,但该积分系统过于繁杂,了其临床应用。2008年I A I HG提出了简化的A I H评分系统[12],该评分系统仅包括自身抗体、免疫球蛋白、组织学表现及除外病毒性肝炎4个项目(详见表1);当其积分≥6时诊断A I H的特异性为97%,敏感性为88%;积分≥7时诊断A I H的特异性为99%,敏感性为81%。

随后美国著名肝病学者Czaja教授[13]比较了原有的评分系统与简化评分系统的诊断效能,结果发现:一是原有评分系统的敏感性高于简化的评分系统(100%vs95%),7例使用简化标准不能诊断A I H的患者使用原有标准则可确诊,此外21例不明原因的慢性肝炎患者使用原有评分可诊断A I H,而使用简化标准仅有5例诊断为A I H;二是简化标准的特异性高于原有评分标准(90%vs73%),对有自身免疫现象的其他疾病的排除诊断优于原有评分系统(83%vs%)。因此,对于临床特征较少或不典型的A I H使用原有的诊断标准能够提高诊断率,而简化的标准则能够更好地对具有自身免疫现象的其他疾病进行排除诊断,两种评分标准各有其优势。

表1　简化的A I H评分系统

Tab1　S i m pli f i ed d i a gnosti c cr iter i a for auto i m m une hepa titis 指标积分

ANA或S MA≥1∶401

ANA或S MA≥1∶80或LK M≥1:

40或S LA阳性2

I gG:

>正常值上限1

>1.1倍正常值上限2

组织学特征:

符合A I H1

有典型的A I H表现2

无病毒性肝炎的特征3

确定诊断≥6

可能诊断≥7

2.2　原发性胆汁性肝硬化的研究　原发性胆汁性肝硬化(P BC)是一种慢性肝内胆汁淤积性疾病。近年来国内外文献报道的P BC发病率均呈上升趋势,对该病的认识也不断地深入。

21211　发病机制的研究进展:由于缺乏原发性胆汁性肝硬化的动物模型,给发病机制的研究带来了障碍。以往对P BC发病机制的研究多集中于自身免疫性疾病。目前认为感染、细胞病变均可能是P BC的发病机制[14]。已有研究发现细菌、衣原体及逆转率病毒可能在P BC的发病机制中发生作用。此外,氧化应激诱导的胆管上皮细胞衰老,以及上皮细胞向间质细胞的转化可能也参与P BC的发病机制。尽管目前对P BC作为细胞病变模型的研究及证据较少,但仍不能忽略细胞病变在P BC发病机制中的作用及可能对治疗的探索产生的影响。

21212　治疗方面的进展:许多研究已证实UDCA治疗可改善P BC患者的生化指标,但对于是否可以延缓组织学进展、降低病死率及肝移植率尚存争议,多数荟萃分析表明UDC A对病死率无改善。然而最近一项研究发现[15],192例P BC患者接受UDC A(15mg・kg-1・d-1)治疗1.5～14年,结果P BC组的总体生存率低于健康对照人群,但是其中对UDCA治疗有应答(指治疗1年后碱性磷酸酶下降大于基线的40%或降至正常)的患者生存率与健康对照人群相似,而对UDCA 治疗无应答的患者生存率明显低于健康对照组。另一

项研究同样证实[16]

,对UDCA 治疗有应答的P BC 患者的生存率与健康对照组相似。因此,UDCA 是否能延缓疾病进展、改善生存率取决于是否能获得早期的生化改善。目前有必要进行前瞻性临床研究,进一步证实是否可能根据肝脏生化指标的改善情况,来预测长期治疗是否会改善其远期预后。2.3　原发性硬化性胆管炎与胆管癌　原发性硬化性胆管炎(PSC )是一种原因不明的非特异性炎性病变,胆管各部位均可受累。有研究报道,PSC 患者发生肝胆恶性肿瘤的几率是普通人群的160倍,大约6%～13%的PSC 患者可发生胆管癌。

最近,Melu m 等[17]

以365例PSC 患者和368例健康人群进行对照研究,进行了NKG2D 基因S NP 分析和M I CA5.1变异体检测。结果显示,NKG2D 基因的两个S NP 位点(rs11053781和rs2617167)与PSC 发生胆管癌相关,而M I CA 5.1等位基因与PSC 不发生胆

管癌相关。此外,Charatchar oenwitthaya 等[18]

比较了血清肿瘤标记物CA1929、超声、CT 、MR I 、胆管细胞学检测对诊断PSC 患者胆管癌的意义,结果发现肿瘤标记物结合影像学检查有益于监测PSC 患者胆管癌的发生,并进一步提出了PSC 患者胆管癌监测的临床路线图(详见图1)

。

图1　PSC 患者胆管癌监测的临床路线

F i g 1　A lgor ith m for screen i n g and surve ill ance for chol ang i o 2carc i n o ma i n pa ti en ts

　　总之,随着诊断技术的进步及临床医师认识的深

入,非病毒性肝病的诊断率不断提高。但是由于该组疾病临床表现复杂而多变,因此在诊疗过程中需熟练掌握各类肝病的特点,加以仔细鉴别,从而及时给予有效的治疗。

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