药物新剂型的进展概况(首选)

孙 黎 王 翀

[关键词] 新剂型;速释;缓控释;靶向do:i10.3969/.j i ssn.1000-0399.2010.11.045

随着医药制剂技术的发展,开发研究新产品、新剂型成为医药界极为关注的问题,新的制剂与开发新化合物实体相比,具有成本小、周期短而见效快的优势。理想的剂型应具有剂量小、毒性小、不良反应小的优势,因此,新的剂型的发展对于传统药物能够起到性的推动,是药剂学的研究热点,大量新型药物剂型及制剂的问世则是其突破性进展的重要标志。本文主要围绕速释剂型、缓控释剂型、靶向剂型3个引人关注的剂型进行阐述。

1 速释剂型

速溶和速崩技术是速释型给药系统的主要技术,系指利用处方中组分的水快速膨胀和溶解特性,使固剂快速崩解和溶解,并促使药物快速释放和吸收,达到快速起效之目的[1]。1.1 速效释药机制 传统的剂型如固体分散体,利用熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法等,使药物高度分散于惰性载体中,形成一种以固体形式存在的分散体系,以增加难溶药物的分散度,并朝缓释、控释和靶位释药方向发展[2]。

除注射剂、气雾剂等速效剂型外,还可以通过微粉化方法制备高效、速效制剂,将固体药物在一般粉碎的基础上,再经气流粉碎、球磨机粉碎和水飞处理,制成直径小于5 m的细微粒子,然后再制成散、丸、片等剂型,药物经微粉化后表面积显著增加,从而提高了它的溶出速度,使之高效、速效。

1.2 剂型的种类 速崩制剂系指遇分散介质迅速崩散的固剂,主要包括分散片、泡腾片和Z yd is剂型等。分散片设计应在短时间(11~21 水中,<3m i n)完全崩解成细小均匀呈悬浮液状。泡腾制剂在3m i n内伴随起泡形成分散体或溶液,两者溶出速度都明显比普通片剂快。Z yd is剂型是一种冷冻干燥的多孔包药干糊片,不需要水便能舌头上迅速溶解[3]。

近些年来,制药公司开发出几种特殊用途的新型口腔速崩片,如具有局部治疗作用的、含有阴离子交换树脂的口崩片,它在胃内能形成均匀的薄膜,使药物在胃内至少停留5.5h之久,以便彻底杀灭幽门螺杆菌并修复溃疡面。美国一家公司已研制成一种能解决婴幼儿等低龄患者服药难题的新型口崩片-头孢克罗儿童口崩片!,它在患儿口中能快速溶解,且口感香甜,患儿易接受。冻干速释制剂也可视为口崩片的同类产品,因为它在口腔中同样能快速溶化并经由黏膜吸收进入血液循环。据了解,国外已上市的不少口崩片均为冻干速释片!。2 缓控释剂型

缓、控释制剂在药剂学的发展进程中属于第三代制剂,指用药后能在较长时间内持续释放药物达到延长药效的一类制剂,而控释制剂系指药物在预定的时间内自动以预定速度释放,使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。前者药物释放主要是一级速率过程,后者则以零级速率释放或者被控制在作用器官等特定部位释放[4]。

2.1 缓控释剂型释药机制 物理阻滞性是以阻滞剂延缓并控制药物释放,其中包括骨架型、油脂基质型、包裹型和渗透泵型;化学阻滞性是通过化学的方法延缓并控制药物释药。其中包括:前体药物延缓药物释放制剂,主要有难溶性酯类和难水解酯类,制剂中药物释放速度前者受溶解过程控制后者受水解过程限速;药树脂制剂释药过程受离子交换和扩散速度制约;综合控制性比较常见的类型有骨架-包衣、微囊压片-包衣、药树脂-包衣及多层膜包衣给药系统。

2.2 研究进展 当前,药物剂型的开发研究已进入到释药系统(PPC)时代,包括各种口服缓释、控释、透皮控释制剂,黏膜给药制剂和靶位给药制剂等。新制剂的新剂型有:分散片、新型速溶制剂、新型吸入剂型、黏膜给药制剂、肠道营养剂、微型海绵及药用辅料药等[5]。很多国家在新剂型的研制方面已取得了令人瞩目的成绩,如复方的缓控释制剂如盐酸非索非那定/盐酸伪麻黄碱24h控释片,超长效的控释技术不断问世,如3个月使用1次的双羟萘酸曲普瑞林长效注射剂、4个月使用1次的醋酸亮丙瑞林注射剂、6个月使用1次的醋酸亮丙瑞林储库型控释注射剂等。

3 靶向制剂

靶向给药系统(targeti ng drug de livery syste m,TDD S)是指载体将药物通过局部给药或全身血液循环而有选择地定位于靶区(靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构),使靶区药物浓度高于其他正常组织,达到提高疗效、降低全身不良反应的给药系统。靶向制剂的概念是由1906年Ehrlich提出的[6]。

作为药物剂型的靶向制剂最初被认为是抗癌药的最适宜的剂型,随着研究的逐步深入,研究领域不断拓宽,在给药途径、靶向的专一性与持效性、药物类型和临床运用方面都有突破性的进展。

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第31卷第11期2010年11期 安 徽 医 学

A nhu iM edical Journa l

作者单位:230031 合肥 安徽中医学院药学院(孙黎)

230001 合肥 安徽省医药集中采购服务中心(王翀)3.1 靶向制剂的作用机制与特点 靶向制剂是将药物包裹或嵌入液体、液膜、脂质、类脂蛋白以及生物降解高分子物质中制成微粒、复合型乳剂、脂质体等各种类型的胶体或混悬系统,通过多种给药方式给药后,这些微粒选择性的聚集于肝、脾、淋巴部位释放而发挥疗效。靶向制剂可以提高药物的溶出度和稳定性,增加药物对靶区的指向性,降低对正常细胞的毒性,使药物具有药理活性的专一性,减少剂量,提高药物的生物利用度,适于临床运用。

3.2 典型类型研究进展

3.2.1 脂质体 脂质体是磷脂分散在水中时形成的磷脂双分子层,其内部为水相的闭合囊泡。由于其结构类似生物膜,故又称人工生物膜[7],优点是可以通过包裹不同化学性质和大小的物质,使药物既能有选择性地杀伤癌细胞和抑制癌细胞的繁殖,又能减轻药物的毒副作用,是理想的抗癌药物的载体。

为使脂质体专一作用于靶细胞,提高稳定性,在脂质体表面进行修饰可以达到理想的效果。近年来,新型脂质体不断涌现,如长循环脂质体、阳离子脂质体、温敏型脂质体、p H敏感脂质体、磁靶向脂质体等。长循环脂质体又称立体稳定脂质体、脂质体(stealth liposom e,SL),其表面用亲水聚合物修饰,形成一种立体屏障,防止生物分子、细胞与脂质体发生作用,使脂质体在体内环境中稳定[8,9]。

阳离子脂质体又称阳性脂质体、正电荷脂质体,是一种本身带有正电荷的脂质体。它可作为荷负电物质的传递载体,特别适用于蛋白质、多肽和寡核苷酸类物质、脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)等[10-12]。

3.2.2 微球 微球指药物与高分子材料制成的基质骨架的球形或类球形实体。将药物制成微球,可以提高药物的稳定性,使液态药物固态化,便于药物的储存,也可以将药物制备成缓控释制剂,使药物浓集于靶区,提高疗效,降低药物的不良反应[13,14]。

3.2.3 纳米粒 纳米粒(nanopartilc l es,NP)是由天然或合成高分子材料制成的粒径介于n m级固态胶体粒子,包括纳米球和纳米囊。活性组分(药物、生物活性材料等)溶解、包裹于粒子内部,或者吸附、附着于粒子表面。

纳米粒作为新型载体有很多优势:为非生物材料,无免疫原性、细胞毒性;有较高的基因转染效率,可获得靶基因的长期稳定表达;可保护药物或靶基因不受机体血浆或组织细胞中多种酶类和补体的破坏。

4 小结

本文对部分药物新制剂进行了介绍,发现剂型的开发与应用还有待更加精益求精,随着新型辅料的开发以及纳米技术在药剂学上的应用,必须在已有剂型的基础上,加快剂型的开发。因此,药物新剂型的研究与开发还任重而道远。参考文献

[1] 周建平.现代药物制剂技术研究进展.中国兽药杂志,

2009,43(10):20-23.

[2] 戴雅芳.药物新剂型研究进展.医学信息,2010,23(10):

1375.

[3] Sod i m ack J,L ee R J.T argeted drug deli very v ia the fo late

recept o r.D rug D e liv R ev,2000,41(2):147.

[4] 钱亚琴,刘汉清,庄炜,等.中药缓释、控释制剂的研究进

展.广西中医学院学报,2004,7(3):78.

[5] 徐学剑.设计药物新剂型的新思路与新方法.中国实用

医药,2009,4(6):211.

[6] 余岚,朱晓燕.脂质体及靶向给药制剂.国外医药抗生素

分册,2002,23(6):258-260.

[7] 张灵芝.脂质备及其在生物医学中的应用.北京:北

京医科大学、中国协和医科大合出版社,1998:1.

[8] F uruhata M,Izu m i saw a T,K a w aka m iH,et a.l D ecaarg i n

i ne-PEG-li poso m e enhanced transfecti on e ffi c iency and

f uncti on o f ar

g i n i ne l eng t

h and PEG.Int J Pha r m,2009,

371(1):40-46.

[9] Ish i da T,Shiraga E,K i w ada H,et a.l Synerg istic antitu m or

activ it y o fm etro-nom ic dosing of cyc l ophospha m i de i n com

bina ti on w ith dox orubicin-conta i n i ng PEG ylated li posom es

i n a mur i ne so lid t umo r m ode.l J Contro lled R e l ease,2009,

134(3):194-200.

[10]Su EH,H yungu K,G a YS,et a.l N ove l cati on i c cholestero l

de ri v ati ve-based li po so m es f o r seru m-enhanced de li very o f

si RNA.Int J Phar m,2008,353(1):260-269.

[11]M a itan iY,Ig arash i S,Sa t o M,e t a.l Ca ti onic li poso m e(DC

-Cho l/DOPE=1∀2)and a m odified ethano l i njecti on

me t hod to prepare li po so m es,i ncreased gene expressi on.Int

J Phar m,2007,342(1):33-39.

[12]Z hang SB,Zhao BD,Ji ang HM,e t a.l Cation ic lipi ds and

po ly m ers m ediated vectors for deli very o f s i R NA.J Con

tro lled R e lease,2007,123(1):1-10.

[13]Puape r mpoonsir i A,Spencer J,V ander w a lle CF,et a.l

W alle freeze dried for m ulati on o f bacteriophage encapsu l a ted

i n b i odegradab le m i crospheres.Eu r J Phar m B i opharm,

2009,72(1):26-33.

[14]R ata jczak M,Estebe J,Do ll o G,e t a.l Ep i dura,l i ntrathe

ca l and p l as m a phar m acokine ti c st udy o f ep i dural ropi v aca i ne

i n PLGA-m i crospheres i n sheep m ode.l Eu r J Phar m B i op

ha r m,2009,72(1):54-61.

(2010 07 20收稿 2010 08 16修回)

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