抗肿瘤药物研发趋势

一、抗肿瘤药物研发的必要性

肿瘤是一种基因病，但并非是遗传的，它是指细胞在致癌因素作用下，基因发生了改变，失去对其生长的正常，导致单克隆性异常增生而形成的新生物。2008年，WHO发布的数据显示，中国已经成为世界第二大癌症高发国，中国每年新增220万名癌症患者，约占全球癌症病人总数的20%，尤其是肝癌、胃癌和肺癌成为主要的健康杀手。每年，我国抗肿瘤药物销售额以15％至17％的速度增长，2007年抗肿瘤药物销售额达到了255亿元，近5年复合增长率20.5%。在医院用药排名中，抗肿瘤药物已从2002年的第4位提升至2008年第2位，仅次于抗感染药，市场份额17.6%，比五年前提高了5个百分点，即将成为我国最大的治疗领域。2009年，卫生部陈竺在全国医疗工作会议上透露，抗肿瘤药物可能进入基本药物目录。市场人士表示，如果抗肿瘤药物进入基本药物目录，那抗肿瘤药的需求必然大幅度增加。

抗肿瘤药物关系到个体生命的延续，因而药品能得到较高的定价，产品毛利率通常可达到80%以上，远高于其他医药行业。因此，赫格雷作为一个多元化的医药企业，面对中国抗肿瘤药物的巨大市场，从长远发展来看，必须要在抗肿瘤药物市场有所行动，公司前期发展策略是为国外制药公司提供多西他赛、奥沙利铂、异环酰磷胺等原料药用于生产抗肿瘤药物。待前期工作成熟后，就可以考虑开发具有公司自主知识产权的抗肿瘤药物。

研发新药周期、成本都是巨大的，国外大型制药公司每年的投入约有三分之一用于研发，开发一种新药的成本约6~8亿美元，从研发到上市需8~12年的时间。国内制药企业用于研发新药的成本约为2~4亿人民币，开发时间5~8年，支出投入很大。赫格雷有着很好的资源背景，可以寻求与高校和科研单位合作，无论是从成本还是开发时间都会大大降低。关于抗肿瘤药物相关专利，接下来我将会做详细的整理。

二、抗肿瘤药物发展

抗肿瘤药物历经了5个重要发展阶段，目前，国际上临床常用的抗肿瘤药物已有100余种，表1为抗肿瘤药物里程碑。

表1 抗肿瘤药物里程碑

传统抗肿瘤药物无法区分肿瘤细胞和正常组织细胞，常导致严重的副作用。靶向药物包括小分子激酶抑制剂和单克隆抗体，以癌细胞作为特异性靶点，能准确地作用于肿瘤，极大的提高了治疗水平，并减轻了不良反应，例如使晚期大肠癌的中位生存时间增加66.7%，晚期乳腺癌的治疗有效率提高71.3%。2003~2007年全球共有20种抗肿瘤新药上市，占同期全部上市新药的17%。其中靶向药物由于疗效显著、毒副作用小、市场前景广阔，日渐成为研发机构和FDA的新宠，FDA在近五年批准的抗肿瘤新药中有超过50%是靶向类药物。

表2 2003~2007年FDA批准的抗肿瘤药物

三、抗肿瘤药物国内市场

从中国抗肿瘤药物市场结构的角度来看（表2），中国抗肿瘤药市场较为集中，2008年上半年，销售前20位的抗肿瘤药占市场总额的79.2%。前10位分别是紫杉醇、多西他赛、奥沙利铂、卡培他滨、盐酸吉西他滨、复方斑螯胶囊、盐酸表柔比星、利妥普单抗、吉非替尼、苦参素，共占据了61.6%的份额。其中植物类药紫杉醇和多西他赛的份额都超过了10%，分别为11.35%和10.9%。但从份额的相对增长角度来看，紫杉醇、多西他赛、奥沙利铂、盐酸吉西他滨、盐酸表柔比星等畅销药物都是下降的，显示市场结构正在经历较大的变化。

表2 2007年和2008年上半年市场份额前20位的抗肿瘤药物

2008年，第44届美国临床肿瘤学会年会上，众多的国际肿瘤界专家都发表了未来肿瘤药物研发的最新进展。会上提出，抗肿瘤药物将沿着化疗药物、抗血管生成药物、基因和靶向药物的方向向前发展。预计今后抗肿瘤药物市场竞争的优势将集中在那些基因和靶向药物。从目前的肿瘤治疗全盘分析，近20年肿瘤的治疗呈现出由细胞毒药物向靶向药物过渡的时代，靶向药物由于治疗费用较高，所以现阶段靶向药物更多的是补充治疗方案，并不是替换掉原方案中的一线药物，对老药并不构成直接的竞争。但随着国家新的医改出台，“全民医保”蓝图的规划，预计在未来几年内靶向药物治疗会逐渐占据越来越重要的地位，将会成为肿瘤治疗的主流药物。

靶向药物按其来源与制备技术大致可分为4类：①抗体靶向药物：针对与肿瘤相关的特定分子靶点，“量体裁衣”地制备高度特异性的治疗性抗体，或在抗体的基础上制备放射标联物、化学偶联物和基因工程融合蛋白。抗体靶向药物是医药生物技术领域的热点，目前处于临床前研究阶段与临床研究阶段的新抗体药物数量，在生物技术药物中位居前列。②小分子靶向药物：计算机辅助设计与合成的化合物，主要为酪氨酸激酶抑制剂。③作用于特定分子靶点的天然来源药物：利用特定模型和检测方法进行筛选，从天然来源的样品中发现并分离提纯获得的活性物质。植物产物、微生物产物、海洋生物产物均是筛选发现抗肿瘤新药的丰富资源。④抗肿瘤生化调节药物：作用于特定的分子靶点或通路，此类调节药物与抗肿瘤化疗药物联合使用可增强后者的疗效。

目前，以先声药业、中信国健、海正药业和恒瑞医药为代表的本土企业正积极开展靶向抗肿瘤药物的研究，尤其是单抗药物的研发，现已有4个产品进入市场，分别为先声药业的恩度、北京百泰的泰欣生、华神集团的利卡汀、上海美恩的唯美生。

2008年，江苏先声药业组织召开了“恩度Ⅳ期临床研究中期会议”，会议中全国各地参与恩度Ⅳ期临床研究的研究中心的代表汇报了该研究中期分析的结果，会议由廖美林教授主持，孙燕院士、秦叔逵教授、于丁教授等约5O位参与研究的肿瘤专家参加了该次会议。恩度中期分析结果显示，未发现恩度有严重的或者新发毒性反应。Ⅳ期临床研究是为了发现在I～III期临床研究中未能发现的罕见的不良反应，是对药物安全性的评价。恩度通过Ⅳ期临床研究证明了临床用药的安全性，相信在中国抗肿瘤药物市场，恩度将会占有一席之地。

传统抗肿瘤药的市场份额缩小的主要原因是老产品专利到期，仿制药上市导致价格降低，同时后续的新产品又比较少，并不表明这些药物的绝对的用量减少。这些药物一般是各治疗方案的一线药物，其用量（处方量）甚至可能增加。新靶向药物更多的是补充治疗方案，且价格较高，并不会替换掉原方案中的一线药物，对老药并不构成直接的竞争。但是由于靶向药物疗效好、安全性高，随之研发生产成本的下降及肿瘤用药患者的消费能力的上升，靶向药物将会在中国抗肿瘤市场扮演着重要的角色。