中药质量标准研究

中药学已有5000多年的历史，是中华民族灿烂文化和现代文明的重要组成部分，为中华民族的发展以及人类的健康做出了巨大的贡献。中药制剂是指以中药为原料，在中医药理论指导下，根据规定的处方，将其制成某种剂型，具有一定的规格，并标明功能主治和用法用量，可供临床直接使用的药物。包括中药单味药制剂、中药复方制剂及中药有效部位制剂。目前，中药制剂品种已达到10000余种，它们在我国医疗保健事业中起着重要的作用[1]。利用现代科学方法和技术手段建立和完善中药质量控制体系，积极探索药物在体内的变化规律，对提高中药质量，阐明中药复方治疗作用的物质基础及其生物效用机制具有特别重要的意义[2]。

1.1中药及其制剂的质量标准研究现状

中成药成分复杂，各成分之间常具有协同作用，有时甚至具有双向调节的作用，很难确定某化合物为惟一有效成分。在药物分析工作者的共同努力下，中药含量测定的方法和应用范围一直在不断地取得进步。但是我国中药质量控制仍存在许多问题，主要表现在：①质量标准不健全、不普及；②原材料产地不固定，进货渠道多；③未按标准规定生产；④所有原料紧缺，大量使用替代品；⑤其他：标签、包装不规范，尤其说明书的不规范已经严重影响中成药的发展[3]。

就现阶段中药质量标准而言，与化学药品质量标准的不同之处在于它还不是直接评价疗效的标准，只能是作为药品生产和监督部门药厂上市产品真伪优劣的尺度和依据[4]。现行中药质量标准的建立，基本上都是采用建立中药中某一（或某些）成分定性或定量分析的模式，首先根据目前天然药物化学的发展方向，选定其中的“有效成分” 、“活性成分”或“指标成分”，然后借鉴化学药品和国外植物药的质量控制方法和手段，建立该中药相应的鉴别和含量测定项，包括理化鉴别，光谱、色谱鉴别及含量测定。半个世纪以来，这些标准的建立为中药质量控制的规范化和标准化起到了非常积极的作用。[5]经过多年的发展，我国中药质量标准逐渐趋于完善和规范，量化控制水平不断提高，以《中国药典》从1963年版《中国药典》正式收载中成药品种197种以来，经过1977、1985、1990、1995、2000、2005年版的不断补充修改后，至2010年版《中国药典》收载品种大幅度增加：一部收载品种2165种，较2005年版《中国药典》新增1019种，修订634种。现代分析技术进一步扩大应用；药品的安全性保障得到进一步加强；对药品质量可控性、有效性的技术保障得到进一步提升。相比之下，传统的理化鉴别和薄层扫描法含量测定则大幅度减少，体现了中药质量标准研究与评价方法与时俱进的发展速度。 

中药是我国传统中药的总称，是中华民族在与疾病长期斗争的过程中积累的宝贵财富，其有效地实践和丰富的知识中蕴含着深厚的科学内涵，是中华民族优秀文化的重要组成部分，为中华民族的繁衍昌盛和人类健康做出了不可磨灭的贡献[1]。近年来，随着人类生存环境的变化和生活条件的提高，导致了人类疾病谱的变化，使医学面临着一系列尚未解决的困难，如人类身心疾病增加，现代疾病不断出现，老年人的慢性病和退行性疾病逐步增多等，导致了现代医疗模式发生了重要变化，即由单纯的疾病治疗转变为预防、保健、治疗、康复相结合的模式。随着从化学合成物中筛选新药周期的延长，耗资的巨大，成功率的降低，开发难度的增加，且在人们受过多次药害之后，加深了对合成药物不良反应的认识，加之在世界范围内“回归自然”浪潮的影响下，人们开始把防病和健康需求的目光转向了天然药物，更瞄向了具有悠久临床应用历史的中草药。加之传统疗法的明显成效，使世界对中国传统医药学不断进行重新审视，希望中药能够为诸多以疑难问题提供解决方案，这些需求为中药发展带来良好机遇。[2]这些为传统中药作为治疗药物进入国际主流医药市场提供了契机。尽管中药的疗效不容质疑，但由于其质量不稳定及缺乏科学的质量评价体系，严重地影响了我国中药产品在国际市场的声誉，并制约了其在国际市场的竞争力。缺乏客观反映中药质量的质量标准成为中药现代化、国际化的一个大的绊脚石。中药要现代化，就首先要标准化，中药质量标准成为中药现代化的前提。标准问题是我国目前，科技界面临的一个很大的问题，吴仪副总理曾在国家标准委成立大会上讲话时指出，随着我国社会主义市场经济的逐步完善和我国即将加入世界贸易组织。标准化工作愈来愈显示出它不可替代的重要作用，标准是规范市场商品和市场秩序的重要依据，标准化工作是完善我国社会主义市场经济的必要条件，我国经济结构的战略性调整，实现科技创新和产业升级，必须有高水平的标准支撑。我国加入世界贸易组织后，改革开放的步伐将进一步加快．必须迅速提高标准水平，以推动产品质量水平的提升，提高产品和产业的国际竞争力。俗话说”膏丸丹散，神仙难辨”。中药质量标准已成为中医药发展的”瓶颈”，它是中药现代化的关键问题[3]。

中药传统剂型以汤剂最早，使用最广泛[4]。后来，为适应病症缓急的需要及便于服用，运输与贮存，出现了丸、散、膏、丹、酒、等传统剂型。《太平惠民和剂局方》是我国最早的一部官方制药规范，也是我国中药制剂发展史上的一个里程碑，该载了13种剂型775个方剂。《本草纲目》收载了近40种剂型。我国现有35大类、50多个剂型共5000余种中成药，以及数以万计的传统汤剂，但是传统剂型跟不上时代的要求。目前药典收载中药制剂服用剂量偏大，不易被病人接受，加之质量标准不完善，卫生指标不易控制，疗效不稳定，“粗、黑、大”面貌难以改观，进入国际市场更难。根据目前国内外临床治疗中对药物的要求，现代中药制剂的改进方向应朝如下三个方面努力：即三效（高效、速效、长效）、三小（剂量小、毒性小、反应小）、五方便（生产方便、服用方便、携带方便、保管方便、运输方便）。合理选择剂型提高疗效，降低成本，提高质量，确保临床疗效，减少毒副作用，能用多种剂型、多种途径给药，以满足中医临床需要，生产工业化，有利于质量标准化、规范化的要求[5-7]。

1.2.2 现代分析技术在中药质量控制中的应用

由于中药化学成分复杂，往往给检测工作带来很多困难，所以必须借助于现代的技术对中药进行质量控制。现代科学技术飞速发展，许多技术和仪器用于中药鉴别和质量控制[18]。如色谱技术：薄层色谱法（TLC），薄层色谱法操作简单，并且有分离鉴定双重功能，已成为中药分析的常用手段，由薄层色谱法发展起来的薄层色谱扫描（TLCS）技术用于中药的含量测定；气相色谱法 气相色谱法已成为分析含挥发油类药材的首选方法，并发展了高分辨气相色谱（HRGC）、顶空气相色谱法（HSGC）、全二维气相色谱技术（GC×GC）等技术；高效液相色谱法（HPLC）是目前分析中药成分既有应用价值的技术，具有分离效能高、检测灵敏度高和应用范围广等特点，目前除了传统的正相色谱外，反相色谱也得到了广泛的应用，并且有离子对高效液相色谱、智能多柱高效液相色谱和络合高效液相色谱[19]；超临界流体色谱法（SFC），SFC是介于GC和HPLC之间的色谱技术，兼有HPLC和GC二者的优点，能从复杂组分中分离、鉴定痕量组分，特别是分析复方中药有效成分的含量；高效毛细管电泳法（HPCE）是一种高效分离分析技术，是经典电泳技术和现代微柱分离相结合的产物。它具有高灵敏度、高分辨率、高速、进样体积小、抗污染能力强等特点，在分离测定中药有效成分、中药制剂质量控制及鉴别中药材等方面显示了优势[20]；高速逆流色谱技术（HSCCC）是一种连续高效的液一液分配色谱技术，它不用固态支撑物或载体，实现对复杂混合物中各组分的高纯度制备量分离。HSCCC主要用于中草药的分离纯化和质量控制，一方面可以制备高纯度的活性成分、杂质成分和有毒成分作为对照品；另一方面，可以构建中药指纹图谱，用于原药材及其制剂的质量控制[21]。光谱技术：紫外光谱（UV）具有仪器普及、操作简单、样品用量少等特点，是中药鉴定中应用最多的光谱方法、红外光谱（IR）能够提供样品的综合信息，灵敏R能够提供样品的综合信息，灵敏度高、操作简便、谱带专属性强。借助IR可对中药的主成分作出定性、定量分析，用于中成药生产在线监控，可以提高中成药的质量控制标准操作简便[22]；近红外光谱（NIR）[23] 特点是操作简便、快速，实时分析和远距离测定，不使用化学试剂，不需预处理，这些特点使它在中药生产和质量控制中得到广泛应用；荧光光谱（FP）等。波谱法：质谱技术（MS）主要用于中药化学成分的结构解析、中药定性鉴别及定量分析；X一射线衍射技术热分析技术，X一射线衍射技术利用不同结晶物质的衍射线方向和相对强度不同的特点，根据多晶的衍射花样鉴别其化学组成，进行定性分析分子生物技术；核磁共振扑（NMR）是分析化合物分子结构的最重要方法之一。近年，二维核磁共振技术的发展使我们能够获得更多分子结构的信息，目前已用于解析相对分子质量较小的蛋白质分子的空间结构。生物技术：电泳技术在中药领域的应用主要是蛋白质凝胶电泳和同工酶电泳；DNA分子标记技术是在分子水平上通过检测遗传物质的多态性来鉴定中药；中药指纹图谱技术：指纹图谱能满足专属性、重复性和实用性的技术要求，还可通过某一成分的精确含量，准确控制图谱中其他成分的含量。因此，单一成分含量的测定和指纹图谱技术相结合是实现中药质量控制的有效手段[24]。联用技术：色谱技术分离能力强、检测灵敏度高，是分析复杂混合物的首选技术。但是，对于未知物定性方面难于给出可靠信息；而光谱和波谱技术具有很强的鉴定未知物结构的能力，因此，将色谱与光谱或波谱联合使用， 已逐渐成为中药现代研究的强有力手段。近年，联用技术在中药质量控制中的应用不断发展和普及。目前应用最广泛的有LC—NMR联用[25]、GC—MS联用[26]、超临界流体提取一毛细管气相联用等技术[27]。一些更先进的联用技术，如毛细管电泳-MS联用[28]、LC—MS／MS[29]、LC-NMR-MS[30]、HPLC—UV联用、GC-FTIR联用[31]、HPLC-FTIR[32]联用等已取得高效率、高质量的分析效果，正在不断地应用于中药质量研究领域。

1.3 中药行业急需解决的关键问题和策略

技术标准，技术标准和法规的建立及执行，是实现中药行业自保和限他的关键措施，而我国中药技术标准体系不健全，已有的标准较低，参与国际竞争缺乏明显优势。因此，我国应加强对中药标准的研究，填充中药标准的空白，加强中药饮片标准和提取物标准的制定，尽快使中药标准与国际接轨；创新体系建设，以前我国对中药的发展不够重视，使得中药没有创新和发展，因此加强我国中药的基础研究和创新能力建设是中药发展的重点，我国应加强中药自主创新能力建设和知识产权的保护实施力度，构建中药标准化研究中心、加快中药实验室的建设，为中医药行业的发展奠定坚实的基础；与立法，我国对中药的知识产权保护力度较弱，中药的生产和流通方面的法规不完善，缺乏技术标准；对医院制剂的也不适合中医药临床使用的特点和传统，因此我国亟须建立反映中药特点，符合自身发展规律的涉及中药各个环节的和法规体系，只有这样才能在整个医药行业里立于不败之地；新医改方案对中药行业的影响，新医改不仅体现了国家下大力气进行医疗改革的决心也为中药行业带来深远的影响。医药行业是刚性需求行业，新医改方案中投入资金的力度加大，对农村及城市居民的补贴力度也会加大，这一方面可以改变现有医药市场的结构，另一方面也会刺激中药行业的需求，从而有效的促进中药行业的发展。具体来说，我国传统中药的销售规模将扩大，随着国家基本药物制度的推进，未来我国医药市场将不断扩容、非盈利性与盈利性医疗机构将共存、中药产业的扶持力度将扩大、国家对中药产业的倾斜将加大，另外，创新也将继续成为中药行业发展的主题[33]。

中医药学是我国人民长期同疾病做斗争的经验总结，有着数千年的光辉历史。近年来，随着 “回归自然”的热潮不断高涨，中药的影响也越来越广泛。但一个严峻的事实就是：以中医理论为基础的中药，难以用现代科学的方法揭示其药效机理，使其被世界接受。特别是在安全性、有效性、可控性方面，还很欠缺。因此，迫切需要加强中药质量控制研究，保证用药安全和有效，实现中药现代化。

1.1 中药材质量控制的概况

中药质量研究是中药研究的重要组成部分，中药的真伪优劣直接决定了临床疗效。但由于中药的质量标准受科技发展水平等诸多因素的制约，所以中药的质量控制手段大多是实际经验的总结，还难以反映其内在质量。但随着近代科学技术的发展，各种先进分析技术如TLC、HPLC、UV、IR、MS、NMR等已被广泛应用于中药的分析中，为中药的质量标准研究提供了广阔的发展空间 。

以《中国药典》为例：1963年版开始收载中成药，但质量标准粗糙，没有鉴别、检查和含量测定项目；1977年版收载中药270种，采用显微鉴别、TLC、UV等理化分析方法对某些中药进行定性鉴别；1985年版采用薄层色谱法对制剂中的多种化学成分进行分离后做鉴别实验，同时开始采用气相色谱法，含量测定项目所占比例为5.31%；1990年版采用色谱和光谱分析等多种方法对中药进行鉴别和含量测定，其中24种有含量测定方法，占总数的8.73%；1995年版收载中药制剂398种，其中51种有含量测定方法，占总数的12.8%；2000年版收载中药制剂458种，其中种有含量测定方法，占总数的19.4%。这些标准的建立为中药质量控制的规范化和标准化起到积极作用。

尽管我国中药的质量标准水平已经有了显着提高，但随着人们对中药的关注日益增长和中药现代化国际化形势的发展给中药的质量标准提出了更高的要求。日本药局方从1985年起即要求所有汉方制剂都要至少包括两种化学成分作为指标成分，对其进行含量测定；美国FDA对进口的中药要求处方和成分清楚，均有含量控制方法。可见，我国与国际先进标准还有很大差距，质量标准问题已成为影响中药现代化进程、制约中药走向世界的关键因素之一。因此，应用现代科技对中药质量进行研究，建立更为科学的中药材质量评价方法十分紧迫。

但中药不同于化学药品，其质量控制存在着自身的特点和复杂性。中药材质量受品种来源、产地、生长年限、采收季节、炮制手段和贮藏方法等多种因素的影响，所含化学成分变化很大，很难保证质量的均一性和稳定性。因此，提高中药质量标准水平必须不断吸收现代科学研究成果，才能尽快形成既能反映中医药特色又能与国际接轨的现代中药质量标准体系。