高强度水凝胶在医学上的应用

摘要：综述了水凝胶特性，并且综述了温敏性、pH敏感性、磁响应性纤维素水凝胶在药物控释领域的应用，在此基础上展望了水凝胶的研究方向。

关键词：环境敏感 水凝胶  药物控释 

在医学方面，聚合物水凝胶制造成微胶囊作为药物的载体，可以定向的把药物送至患病处可控的缓释，从而提高药物使用效率。对于环境敏感的高分子水凝胶材料在诸多方面有着重要的作用，例如细胞分离、固定化酶、缓控药物及靶向药物等领域的应用研究日益活跃，并且显示出非常好的应用和市场前景。环境敏感性高分子水凝胶材料的重要之处是在于其用于酶等具有生物活性分子进行固定化后，可通过控制条件而实现均相进行反应和异相分离的有效统一，而在药物控制释放领域的研究时则又可以跟不同的场合环境条件进行变化，这将使其在生物活性分子及生物医用高分子方面的研究中具有非常重要的意义 。

1  水凝胶简介

水凝胶是由高分子聚合物通过非共价键的物理结合或共价交联链结合而交联成的网络，具有大量的亲水性基团，因而对水具有很高的亲和力。能作为出色的药物运载工具是因为其本身的优异性：

1 三维网状结构，合物链之间形成的物理或化学键使得水凝胶不易溶解；

2生物相容性好。完全舒展的水凝胶具有某些和活组织相似的物理性状，如柔软、富有弹性、低的生物流体界面张力，使其植入后对周围组织不那么敏感，并且表面和体液之间的低界面张力减少了蛋白质吸附和细胞黏附，降低了负面免疫反应的可能性[1]；

3具有水溶胀性，溶胀的过程即药物释放过程，这能够增强药物的停留时间和组织渗透性；

4由于水凝胶的生理化学性类似于原生细胞外基质，可作为组织再生以及药物载荷的辅助材料。

2  药物释放的触发 

相对来说，化学和生物学刺激更能精细地和有选择性地控制药物释放。因此，在水凝胶制备中利用不同的物理和化学策略，无疑是开发更好的药物运载系统所必须考虑的。目前，药物释放触发方式主要有以下几种：

2．1 pH值响应释放 由于极端的pH值变化环境，使口服给药释放效率过低。这种环境下最好的药物控释方式是由pH值来触发。中性或阴离子聚合物对酸环境下pH变化不太敏感，而带正电荷的壳聚糖在酸环境下可以感应pH值的变化。如戊二醛可使N (2．羧基苯甲烷)和壳聚糖交联得到pH值敏感的水凝胶，用于药物运载。 

2．2 电场敏感释放 电敏释放是一种外部触发药物释放的方式。在电场作用下，壳聚糖水凝胶形状发生变化(收缩、膨胀、弯曲)使所载得到释放。这样就可以通过电信号的开或关来控制药物释放 。虽然电敏壳聚糖水凝胶可通过调节电场达到药物控释效果，但在生理条件下达到有效的释放率还有待研究。 

2．3酶响应释放 控制药物释放最好的方式应该是通过身体不同组织部位的酶来调节。壳聚糖水凝胶已被用于结肠内特定药物释放(如胰岛素)，其受局部组织活性酶的。例如运载胰岛素的壳聚糖胶囊，在大鼠的实验研究上发现，利用结肠内特异的胰岛素运载方式，口服后在胃和小肠内很稳定。

3  在药物控释方面的应用

环境敏感型水凝胶具有传递药物分子的孔道，对生理环境敏感，特别适合作为水溶性药物和易被胃肠酶分解的蛋白类药物的载体。环境敏感型水凝胶对外界因素的变化，如温度、pH值等的变化能够产生响应，通过感应环境因素的变化改变其溶胀一收缩状态，从而控制药物的释放。利用环境敏感型水凝胶控制药物的释放，不仅可以改变传统给药方式(如片剂、针剂、胶囊等)给药后血药浓度波动大的缺点，减少患者的痛苦；而且可以实现对病灶部位的温度、化学环境等异常变动的自动感知，自动释放所需量的药物，当身体正常时，药物控释系统恢复原来状态，重新抑制药物释放[2]。

3．1温敏性水凝胶 

对于药物的释放体系，温度是使用最广泛的引发信号。温敏性水凝胶是可以感应环境温度变化的一类水凝胶，通过改变溶胀一收缩状态来控制药物的释放。钱勇[3]等人进行了高分子水凝胶聚N一异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)微球对药物吡啶硫酮钠的控释实验，释放量所占百分数与时间关系如下图：

图1  微球在不同温度下对ZNP的释放曲线(AAC％=6．35％，pH=5)

当人体遭受病菌、病原体的攻击时，人体的真实温度会在生理温度(37℃)的上下变化，这个变化对于温敏性药物释放系统是一个有益的信号。有效的温度变化可引起温敏性水凝胶的溶胀、玻璃化转变和晶型的融化等。在药物的释放体系研究方面，温敏性水凝胶的研究非常普遍。 

温度变化可以是机体自身生理状态变化而产生，也可以是人为采取的措施使局部温度发生变化。通常将其分为负热敏性水凝胶、正热敏性水凝胶、热可逆水凝胶3类。

3．1．1 负热敏性水凝胶 

负热敏性水凝胶具有低临界相转变温度(LCST)，将药物包埋于溶胀的负热敏性水凝胶中，当环境温度低于LCST时，由于凝胶内部饱和药物和环境介质之间的渗透压差，药物能够释放出来，水凝胶处于“开”的状态；当环境温度升至LCST值以上时，水凝胶的表面会收缩形成一致密的皮层，阻止水凝胶内部的水分和药物向外释放，即水凝胶处于“关”的状态。这就是药物释放的“开关”控制模式 。Xu等合成了一种新型的温敏性水凝胶，其LCST低于人体正常温度。以异硫氰酸荧光素标记的葡聚糖和牛的血清蛋白作为大分子模型药物研究了其释放动力学，发现该凝胶实现了对大分子药物的连续释放。 

3．1．2正热敏性水凝胶 

正热敏性水凝胶具有上临界相转变温度(UCST)，与负热敏性水凝胶释放机理相反，即环境温度低于UCST时，水凝胶收缩；高于USCT时，水凝胶溶胀。美国专利巾收录了一种温敏性的药物释放体系，它以温敏性的纤维素水凝胶为药物载体，包埋一种液态的生物活性物质在人体的确定位置释放。在某一温度下，水凝胶处于收缩状态，随着温度的升高，驱动着活性物质的释放。如果人体温度升高，负载的液体物质将在短时间连续释放 。 

3．1．3热可逆水凝胶 

热可逆水凝胶是在环境温度下以高分子溶液为流体，在人体温度下转变为凝胶态的一类凝胶。由于“甲基纤维素一聚乙二醇—柠檬酸”三组分体系在35℃附近具有反向温敏特性，能形成原位凝胶，林莹等考察了上述基于甲基纤维素的三组分体系的凝固动力学特性，并以抗癌药物5一氟尿嘧啶(5一FU)作为模型药物研究了其释药特性，发现该凝胶体系对5一FU有一定的控缓释作用，且该体系在室温为流体状态、体温(37℃)时为半固体凝胶。因此，该水凝胶可用于注射式植入型药物释放系统中。

3．2 pH敏感性水凝胶 

pH敏感性水凝胶主要是根据人体不同部位的pH差异实现药物的靶向释放。pH敏感性水凝胶是其溶胀或去溶胀随pH变化的一类水凝胶。其分子骨架中通常含有可离子化的基团，如酸性的磺酸、羧酸基团，碱性的伯胺、仲胺、季胺等。由于其酸碱性基团随着溶液pH值的变化而导致不同的离子化程度，从而引起不连续的溶胀体积变化，使水凝胶对pH显示出敏感性。由于离子化程度不同，水凝胶的pH响应范围也会不同[4 。 

选用酮洛芬为模型药物对聚天冬氨酸(Polyaspartic acid，PASP)水凝胶进行体外释药实验[4]，药物释放度与时间关系如下图所示： 

图2  载药凝胶分别在模拟肠液(pH-6．8)模拟胃液(pH-1．05)中的药物释放度曲线

采用电镜扫描观察载药凝胶的表面微观结构，载药PASP凝胶在pH=6．8缓冲溶液中呈现无定形的胶状状态，表面孔洞结构较多；而在低pH值缓冲溶液中呈收缩状态，表面结构紧致。可见，PAsP载药水凝胶具有很强的pH敏感性。该凝胶的溶胀动力学模式基本满足作为肠道给药载体，有望成为一种靶向肠道功能成分释放载体。

溶液的离子强度发生变化时，水凝胶就会与溶液交换离子。这样水凝胶保持了中性并且周围自由的反离子浓度增加，导致溶液和凝胶之间的渗透压增大，使得凝胶溶胀。当离子强度增加到1～10mol／L时，水凝胶就会收缩，这主要是溶液和凝胶之间的渗透压降低而引起的。因此，可以通过调节pH值，控制水凝胶的收缩一溶胀状态，从而实现药物的控制释放 。 

王振国[5]研究了以羟甲基丙基纤维素(HPMC)作为载备的曲尼司特缓释片的释放行为，发现HPMC水凝胶的形成速度和形态与介质的pH值有关，凝胶层的溶蚀速度控制药物的释放。Liang等用甲基纤维素和海藻酸与NaC1共混制备了一种pH敏感性水凝胶，并且以牛的血清蛋白作为模型药物，研究发现，当pH=7．4时，对模型药物的释放有明显的增加，达到86 ，有望成为靶向肠道中蛋白质药物的给药载体。 

3．3磁响应性水凝胶 

磁性对于生命有机体是非常重要的，在人体血液中就有一种磁性的含铁蛋白。现在大量的证据已经表明，所有生物体都含有可作为磁受体的磁性粒子 。磁和磁性材料在生物医药领域有着强大的作用。目前，已经有学者将磁性物质引入到纤维素水凝胶中，制备磁响应性水凝胶，利用外磁场的变化实现对药物的控释释放。将药物吸附在磁性的凝胶微球中，在没有外加磁场时，凝胶体系中的磁性粒子之间没有相互作用，凝胶的孔径和孔隙率都较大，即凝胶体系处于“开”的状态，药物的释放速率较快；施加外磁场后，磁性粒子由于彼此之间的相互作用而发生聚集，导致凝胶网络的孔径和孔隙率减小，即凝胶体系处于“关”的状态，药物的扩散受到阻滞[6]。 

磁响应性水凝胶是由聚合物基质和功能组分所构成的复合凝胶，赋予水凝胶磁响应特性的功能组分多为无机磁性粒子，最常用的有Fe3O4、γ一Fe2O3。等金属氧化物以及CoFe2O4等铁酸盐类物质。在磁响应性纤维素水凝胶的制备方面用的最多的是Fe3O4 ，这是由于其具有价廉易得、无毒等优点。Luo等合成了具有磁性的Fe3O4/纤维素凝胶微球，并研究了其对牛的血清蛋白的吸附和释放行为。结果发现，凝胶微球的孔作为微反应器能起到控制磁性粒子的生长及尺寸的作用，这些磁性粒子对提高微球的靶向传递和释放有重要作用；该磁性凝胶微球对牛的血清蛋白具有优良的吸附性能，并且符合Langmuir等温吸附模型。所以，此凝胶微球在药物的靶向传递和释放领域有着广阔的应用前景。

4 展望 

从近年水凝胶的发展趋势来看，理论性的研究相对比较多，研究人员对其应用前景非常感兴趣，尤其是在生物医药方面的应用。近来研究较热的智能水凝胶的几种敏感性行为更 

是具有一系列传统材料所没有的突出性能(例如传统材料机械性能比较差，响应速度慢等)，预期将会在分子器件、生物医学等方面将会有更新的突破应用。目前，围绕水凝胶的力学性能的改善、新的种类的研发还需大量艰苦的工作去做

[1] 陶文娟.壳聚糖水凝胶用于局部药物控释的研究进展[J]. 中国医药生物技术.2010.5(4).293

[2] 景占鑫，孙晓锋，王海洪，王广征.环境敏感型纤维素水凝胶及其在药物控释方面的应用[J]

[3] 钱勇，蒋彩云，高倩.温度及pH敏感的水凝胶微球合成及其药物缓释研究[J]. 化工时刊.2011.25(1).1

[4] 朱健婷，刘 姗，苏海佳.pH敏感型聚天冬氨酸水凝胶制备工艺的优化及其释药性能[J]. 材料导报：研究篇.2010.24(8).100

[5] 王振国，董皎，韩艳丽等．羟丙基甲基纤维素的凝胶特性其对曲尼司特缓释片释放行为的影响[J]．药学学报，2010.35(1)：48 

[6] 相梅，郑志伟，汪辉亮等．磁场敏感性水凝胶研究进展[J]．高分子通报，2010(3)：16