溶栓治疗急性脑梗死的并发症及防治

1　颅内出血颅内出血是溶栓治疗最严重的并发症,分脑实质出血(ＰＨ)及出血性梗死(ＨＩ)。ＰＨ可发生于远离梗死的区域,ＣＴ检查可见高密度占位效应的血肿,虽然发生机会较少,但一旦发生,常伴临床症状恶化,有很大危险,病死率可达50%。ＨＩ则发生于缺血区内,ＣＴ显示斑点状混杂密度改变,一般并不引起临床症状的恶化。

 1 1　颅内出血的发生率　颅内出血发生率各家报道不一,通常为4%～20%。美国国立神经病与卒中研究院(ＮＩＮＤＳ)报道:ｒｔ ＰＡ颅内出血发生率为6 4%,而欧洲急性卒中协作研究(ＥＣＡＳＳ)报道应用ｒｔ ＰＡ的发生率为43 7%。一组临床报道ｔ ＰＡ、ＵＫ、ＳＫ并发ＰＨ的发生率分别为8%、3%和10%,并发ＨＩ的发生率分别为23%、5 3%和25%[1]。国内陈清棠报道ＵＫ并发ＰＨ的发生率为5 5%,ＨＩ的发生率为9 4%。

 1 2　颅内出血的发生机制　溶栓治疗导致颅内出血的机制尚不清楚,可能与下列因素有关:①梗死后缺血致血管壁损伤,当血流再通后,红细胞渗出,引起出血性梗死。②未被代谢清除的溶栓药物的继发性纤溶作用。③肝素抗凝可加重出血倾向。④梗死后期血脑屏障通透性增加。⑤来自脑表面软脑膜侧支的出血。

 1 3　颅内出血的危险因素 1 3 1　溶栓治疗的时机　1981年Ａｓｔｒｕｐ提出缺血半暗带(ｉｓｃｈｅｍｉｃｐｅｎｕｍｂｒａ)为早期溶栓治疗提供了理论依据。所谓时间窗(ｔｉｍｅｗｉｎｄｏｗ)即溶栓治疗缺血半暗带的有效时段,一般为6～8ｈ内,但并非一成不变,而是一个动态的、个体化、多因素的过程,与脑梗死后侧支循环情况、血压、年龄、梗死类型、有无合并症、并发症等因素有关。动物实验研究表明,脑动脉闭塞引起的神经功能缺损是时间依赖性的,若闭塞不超过3ｈ,没有或仅存轻微神经功能缺损;而闭塞超过6ｈ,则会出现明显的神经功能缺损或死亡。Ｌｅｖｙ等应用ｔ ＰＡ治疗脑梗死,0～90ｍｉｎ内用药的出血率为4%,91～180ｍｉｎ的出血率为10%,出血率明显上升。研究表明,在发病6ｈ溶栓治疗,出血率为25%,而发病6～8ｈ内溶栓治疗,出血率为53%,结果提示卒中患者延迟治疗,特别是超过6ｈ可增加出血机会。尽早进行溶栓治疗能有效降低颅内出血发生率,且溶栓治疗时间越早,疗效越好,颅内出血发生率越少。美国食品与药物管理局(ＦＤＡ)批准ｔ ＰＡ可在发病3ｈ内应用。我国“九五”攻关项目规定ＵＫ在6ｈ内应用。

 1 3 2　溶栓药物的剂量　Ｍｏｒｉ等对31例颈内动脉系统脑梗死患者发病3ｈ内应用ｒｔ ＰＡ20ＭＩＵ、30ＭＩＵ两种剂量治疗,1个月内ＨＩ发生率分别为30%和50%。Ｌｅｖｙ等统计脑出血患者ｔ ＰＡ平均剂量为0 97ｍｇ ｋｇ,非脑出血患者平均剂量为0 74ｍｇ ｋｇ,有显著性差异,即大剂量ｔ-ＰＡ是引起脑出血的危险因素。陈秀英等应用小剂量ＵＫ(25Ｕ)治疗急性脑梗死46例,无一例脑出血发生,认为小剂量ＵＫ可以预防脑出血的发生。根据国家“九五”攻关急性脑梗死早期溶栓治疗第一阶段开放性临床病例研究结果,应用ＵＫ150万ＩＵ溶栓治疗是比较安全的,超过200万ＩＵ是颅内出血的重要危险因素。 

1 3 3　合并应用肝素和阿司匹林　由于此类药物影响凝血功能和血小板聚集功能,可增加出血的危险。ＤｅｌＺｏｐｐｏ等经脑血管病血管造影证实,肝素剂量增大在提高闭塞血管再通率的同时,也增加出血的机会。ＭＡＳＴ 1的ＳＫ研究中并用阿司匹林300ｍｇ,10天病死率明显高于对照组。因此,在溶栓后24ｈ内禁止使用肝素和阿司匹林是预防出血的重要措施。

1 3 4　年龄　老年患者可增加脑出血的机会。一项心肌梗死溶栓治疗的多因素分析结果显示,年龄大于65岁是ＰＨ的危险因素,主要与老年人脑血管缺陷有关。 

1 3 5　高血压　溶栓治疗时明显高血压可增加颅内出血的危险因素,当收缩压>180ｍｍＨｇ(1ｍｍＨｇ=0.133ｋＰａ),舒张压>100ｍｍＨｇ,ＰＨ的发生率大大增加。Ｌｅｖｙ提出舒张压>100ｍｍＨｇ是脑卒中溶栓引起出血并发症的危险因素。美国心脏协会(ＡＨＡ)建议,血压>200 120ｍｍＨｇ是静脉溶栓禁忌证。

1 3 6　心源性脑栓塞　对心源性脑栓塞进行溶栓治疗可能更易增加出血机会。Ｏｋａｄａ对10例脑栓塞患者发病6ｈ内给予ｔ ＰＡ治疗,5例发生ＨＩ或小血肿,1例发生大块ＰＨ而死亡,其出血性改变发生率高于脑血栓。

 1 3 7　脑水肿　ＮＩＮＤＳ研究小组结果显示,ＣＴ检查有脑水肿占位效应的患者,出血率为31%,无脑水肿者出血率仅为6%,有显著性差异,提示有脑水肿或占位效应有增加出血性梗死的危险。

 1 3 8　ＣＴ早期低密度改变　ＣＴ早期即有低密度改变者,预示动脉主干或近端闭塞,导致大面积脑梗死,临床可表现为严重的神经功能缺损,溶栓治疗有增加出血的危险。

 1 4　颅内出血的预防对策 1 4 1　应严格掌握治疗时间窗　ｔ ＰＡ必须在发病3ｈ内应用。ＵＫ原则上不超过6ｈ,少数可延长至12ｈ以内。对不能确定发病时间的患者不考虑溶栓治疗。ＵＫ动脉溶栓总剂量为25～45万Ｕ,静脉溶栓总剂量为50～200万Ｕ。

 1 4 2　溶栓治疗前必须明确诊断　须经ＣＴ、ＭＲＩ检查排除颅内出血,且无与症状及体征相对应的低密度病灶。ＣＴ若显示有占位效应水肿、脑沟消失,则不能溶栓治疗。

 1 4 3　对颈内动脉系统梗死,无意识障碍者可以溶栓。但对椎 基底动脉系统梗死,由于本身预后极差,即使昏迷较深者,也不必禁忌,同时治疗时间窗也可延长。 

1 4 4　年龄须小于75～80岁,大于80岁者为禁忌。

1 4 5　有下列情况之一者不推荐溶栓治疗。①治疗前收缩压>200ｍｍＨｇ,舒张压>100ｍｍＨｇ。②有脑出血史,半年内有脑梗死史。③有严重心、肝、肾功能不全,心肌梗死史。④有出血倾向:如半年内活动性消化性溃疡、肠道及泌尿道出血等。⑤有凝血障碍者:如在病前48ｈ用过肝素使ＰＰＴ延长,血小板<10×109 Ｌ。⑥有外科手术、分娩者。⑦血糖<2 8ｍｍｏｌ Ｌ或>22 2ｍｍｏｌ Ｌ。 2　再灌注损伤再灌注损伤也是溶栓治疗的重要并发症,是当前研究的又一热点,可导致颅内压增高而危及生命。血管再通再灌注早期,脑组织氧利用低,而过氧化脂质含量高,产生氧自由基,脑细胞损害加重,微血管通透性改变,细胞外钙离子快速内流,造成钙超载,加重脑水肿。在治疗方面,应采取脱水降颅压,应用自由基清除剂、钙拮抗剂等。 3　血管再闭塞溶栓治疗再通后,血管再闭塞的发生率为10%～20%,机制不十分清楚。由于脑梗死患者动脉内膜损伤较重,在病变内膜局部较易形成血栓而发生再闭塞。在预防再闭塞方面,动脉溶栓治疗后,需要一定剂量的静脉维持用药,也可在24ｈ后合用肝素、阿司匹林,以巩固溶栓疗效。综上所述,超早期溶栓治疗是治疗急性脑梗死最有效的方法,但其存在颅内出血、再灌注损伤、再闭塞等并发症不容忽视,必须严格掌握用药适应证、用药剂量、用药方法及合并用药等情况,同时必须具备颅内出血的抢救措施,完全征得患者家属同意,才能充分发挥其治疗作用,最大限度地减少其并发症,更好地开展溶栓治疗工作。