(2R,3S,4S)-2-(N,N-二乙氨基)甲酰氧基-3-苯基-4-苯甲酰基-N-甲基-γ-内酰胺

李南

广东药学院药科学院药化教研室，广州（510006）

E-mail：tianenlee_2005@yahoo.com.cn

摘要：以（2R,3S,4S）-2-羟基-3-苯基-4-苯甲酰基-N-甲基-γ-内酰胺为原料，通过酰化反应合成（2R,3S,4S）-2-（N,N-二乙氨基）甲酰氧基-3-苯基-4-苯甲酰基-N-甲基-γ-内酰胺，收率78.42%，产物结构经元素分析、红外光谱、质谱及核磁共振氢谱确证。

关键词：内酰胺，合成，酰化反应

1.引言

黄皮酰胺全合成中间体（2R，3S，4S）-2-羟基-3-苯基-4-苯甲酰基-N-甲基-γ-内酰胺A 的脂水分配系数（lgP）太小，脂溶性很低，不能很好被机体吸收，生物利用率低。因此本文以A为原料，合成（2R，3S，4S）-2-（N,N-二乙氨基）甲酰氧基-3-苯基-4-苯甲酰基-N-甲基-γ-内酰胺B，合成路线如下。通过对A 2位羟基的酯化，提高了lgP，增大了脂溶性，提高机体的生物利用度，以进一步观察lgP值提高后对毒性及降低谷丙转氨酶活性的影响。药理实验正在进行中。

3

CO

6H6

CH2Cl2,无水Py

3

66

B

A

252

图1

2.实验部分

2.1试剂及仪器

化合物A（本实验室自制），苯甲醛（CP），氯乙酸甲酯（CP），甲醇（CP），金属钠（CP），N-甲基-β-羟基-苯乙胺（本实验室自制），高锰酸钾（CP），硫酸铜（CP），氢氧化锂（CP），N,N-二乙氨基甲酰氯（99％，购自百灵威化学技术有限公司），无水吡啶（本实验室自制），无水吡啶（本实验室自制），二氯甲烷（CP）。

熔点用X6型显微熔点测定仪测定，温度未校正。元素分析用德国 Elementar 公司Vario EL型元素分析仪测定，红外光谱用德国Bruker公司EQUINOX 55 型红外光谱仪测定，质谱用美杰司5973I型质谱仪测定，核磁共振氢谱用德国Bruker公司A V ANCE-300型核磁共振仪测定，TMS为内标。

2.2（2R,3S,4S）-2-羟基-3-苯基-4-苯甲酰基-N-甲基-γ-内酰胺 A 的合成

A 参考文献［1～3］的方法合成，合成路线如下：以苯甲醛和氯乙酸甲酯为原料在甲醇钠1本课题得到广东省科技计划项目（2005B30101001）的资助。

催化下进行Darzens 缩合反应得β-苯基缩甘油酸甲酯C ，收率为82.8%；C 在-20℃～-16℃下与N-甲基-β-羟基-苯乙胺进行酯胺交换反应得酰胺醇D ，收率为63.6％；D 在室温下经KMnO 4及CuSO 4·5H 2O 混合粉末氧化得E ，收率为84.6％；E 在LiOH·H 2O 环合剂催化下，在THF- Et 2O-H 2O 溶液中进行双相反应，得到C 3/C 4顺反异构体，经柱层析分离，流动相（二氯甲烷：乙酸乙酯＝1：1）成功制得C 3/C 4顺式体A 。以苯甲醛计，总收率为12.4％，mp 200～201℃。

C 6H 5CHO + ClCH 2CO 2CH 3

NaOCH 3/CH 3OH

6H 5CH

HN CH 3

CHCO 2CH 3

O

NaOCH 3/CH 3OH

CH 2CHC 6H 5

OH

C 6H 5CH

CHCONCH 2CHC 6H 5

O

3KMnO 4/CuSO 4·5H 2O

C 6H 5CH

CHCONCH 2COC 6H 5

O

CH 3

23

CO 6H 6

65

E

C

D

A

图2

2.3（2R,3S,4S ）-2-（N,N-二乙氨基）甲酰氧基-3-苯基-4-苯甲酰基-N-甲基-γ-内酰胺 B 的合成［4］

在装有温度计、机械搅拌和恒压滴液漏斗的100mL 三颈瓶中，加入A 1.477g （0.005mol ），加入10mL 二氯甲烷溶解，加入无水吡啶0.6mL ，冰浴降温至0℃，缓慢滴加0.95mL （0.0075mol ） N,N-二乙氨基甲酰氯，维持0℃。滴加完毕后，升至室温。将恒压滴液漏斗换成冷凝管，加热升温至160℃，控温160℃（±5℃），TLC ［硅胶GF 254，二氯甲烷-乙酸乙酯-无水乙醇（100：100：6），UV 下观察］跟踪，1小时后原料点消失，再反应0.5小时。降至室温，滴加6M HCl 2mL 。将反应物转出三颈瓶，碎冰洗成松散小颗粒状，水洗，抽滤，干燥得棕褐固体粉末 1.934g ，乙酸乙酯重结晶得白色针晶B 1.547g ，产率78.42％，mp 193~194℃。元素分析C 23H 26N 2O 4，计算值（％）

：C 70.03，H 6.，N 7.10，实测值（％）：C 70.69，H 6.62，N 7.14。IR （KBr ）cm -1：1721，1695（s,υc=o ）

。MS （EI ）m/e 394（M +，19％）。1HNMR （CDCl 3）δppm ：3.02（s ，3H ，NCH 3），5.08（d ，J=3.93Hz ，1H ，C 4-H ），5.19（d ，J=3.83Hz ，1H ，C 5-H ），7.14～7.80（m ，10H ，ArH ）

3. 实验讨论

3.1催化剂的选择

酰化反应常用的催化剂一般有吡啶（Py ），4-二甲氨基吡啶（DMAP ）等，因为这些碱性试剂可以将酰化反应产生的酸中和（有些笔者也称之为缚酸剂），有利于反应的正向进行。本实验选用了无水吡啶，是将化学纯吡啶与固体氢氧化钠共沸蒸馏而得。一方面去除了化学

纯吡啶中的微量水分，从而减少了微量水分对酰化剂N,N-二乙氨基甲酰氯的水解作用，减少酰化剂的用量，降低实验成本；另一方面，无水吡啶已经能够达到良好的催化效果，避免了使用价格较贵的DMAP ，节约实验成本。但无水吡啶的用量不宜过多，否则会增大反应后处理的难度，降低产率。

3.2溶剂的选择

酰化反应常用的溶剂有苯、甲苯等不与原料发生反应的惰性试剂。本实验选用了二氯甲烷，此种溶剂有毒性较低，对原料化合物A 有较大的溶解度且不会引入副产物，沸点低，容易从反应体系中去除等优点。二氯甲烷的用量以可溶解化合物A 为宜，不宜过多造成浪费。在反应过程中，随温度的升高，反应体系中二氯甲烷会不断挥发，可向体系中补充，但须小心温度过高，二氯甲烷飞溅造成人身伤害。

3.3物料摩尔比的影响

表1

摩尔比

（化合物A ：N,N-二乙氨基甲酰氯）

反应时间（h ）反应温度()℃ 终点检测（TLC ）

1：1 2 180

原料点存在

反应不完全 2：3 2 180 反应完全 1：2

2 180 反应完全

从上表可以看出，反应原料化合物A 和酰化剂N,N-二乙氨基甲酰氯最佳摩尔比为2：3。

3.4反应温度的影响

表2

反应温度()℃

摩尔比

（化合物A ：N,N-二乙氨基甲酰氯）

反应时间（h ）

终点检测（TLC ） 60 2：3 2 原料点存在 反应不完全 160 2：3 2 反应完全 180 2：3

2

反应完全

从上表可以看出，化合物A 和酰化剂N,N-二乙氨基甲酰氯以2：3投料，在160℃下可以反应完全。

3.5反应时间的影响

表3

反应时间(h)

摩尔比

（化合物A：N,N-二乙氨基甲酰氯）

反应温度（℃）终点检测（TLC）

0.5 2：3 160 原料点存在反应不完全

1 2：3 160 反应完全

2 2：

3 160 反应完全

从上表可以看出，化合物A 和酰化剂N,N-二乙氨基甲酰氯以2：3投料，在160℃下反应1h即可反应完全。

3.6实验后处理

笔者在本实验后处理时尝试多种方法，如热熔固化、超声处理、蒸馏水冷洗、碎冰洗涤等。发现以碎冰洗涤效果最好。理由如下：其一，碎冰温度低，有利于产品的固化；其二，碎冰有较大的表面积，可以有利于产品的分散，从而进一步去除催化剂，降低产品粘度。

综合上述讨论得出本反应的最优工艺路线是：化合物A 和酰化剂N,N-二乙氨基甲酰氯以摩尔比2：3，以无水吡啶为催化剂，二氯甲烷作为反应溶剂，在160℃下反应1h，经碎冰洗涤后处理，即可得到目标化合物B。

4.致谢

元素分析及IR由中山大学分析测试中心测定，1HNMR及MS由广州分析测试中心测定。

参考文献

[1] Hartwig W and Born L．Diastereoselective and enatioselective total synthesis of the hepatoprotective agent clausenamide ．J Org Chem，1987，52：4352

[2] 饶尔昌，程家宠，杨光中，等．黄皮酰胺的合成．药学学报，1994，29（7）：502

[3] Rao E C，Hong H，Cheng J C，etal．Total synthesis of clausenamide．Chinese Chemical Letters，1994，

5（4）：267

[4] Carol Dallaire , Isabelle Kolber , and Marc Gingras．NICKEL-CATALYZED COUPLING OF ARYL

O-CARBAMATES WITH GRIGNARD REAGENTS: 2,7-DIMETHYLNAPHTHALENE Organic Syntheses, Coll. V ol. 10, p.332; V ol. 78, p.42

The Synthesis of （2R,3S,4S）-3-（N,N-Diethylamino）

-Formyloxy-4-Phenyl-5-Benzoyl -N-Methyl-γ-Lactam

Li Nan

Guangdong Pharmaceutical University，Guangzhou (510006)

Abstract

The (2R,3S,4S)-3-(N,N-diethylamino)-formyloxy-4-phenyl-5-benzoyl-N-methyl-γ-lactam was synthesized from (2R,3S,4S)-3-hydroxy-4-phenyl-5-benzoyl-N-methyl-γ-lactam gave a yield of 78.42%. Its structure was confirmed by ultimate analysis, IR, MS and 1HNMR spectra.

Keywords: lactam, synthesis,acylation reaction

作者简介：李南（1981—），男，在读硕士研究生。