(终稿)免疫学----免疫综述报告IL

报告

学    院:遵义医学院医学与科技学院

专    业:临床医学              

年    级:2010级 

班    级:K-10班       

指导老师:朱杰华

小组成员:薛  亚 （1020151001）

付正阳 （1020151002）

 王  淑 （1020151003）

 李  飘 （1020151004）

题 目   

IL-18对乙肝发病中的影响及临床意义 

提 纲

第一部分（引言）    

撰写这篇综述的目的意义简要介绍乙肝与IL-18的研究进展 

第二部分（正文）

一、IL-18的发现、来源及生物学功能

二、乙肝发病机制

三、IL-18在乙肝发病过程中的作用及意义

四、IL-18的最新研究进展

第三部分（文献）

IL-18对乙肝发病的影响及临床意义

【摘要】 乙型肝炎病毒(HBV)引起的病毒性肝炎(乙肝),是严重威胁人类健康的重要传染性疾病。乙肝的发病非常复杂，多种免疫细胞和免疫分子参与该病发病过程。白细胞介素-18(IL-18)是一种新发现的细胞因子,也参与了肝细胞的免疫损伤,它能打破机体免疫耐受状态，进而引发疾病的发生与发展。具有较强的免疫调节能力,主要功能是调节Th1型细胞反应。在慢性乙型病毒性肝炎(慢乙肝)感染中,能增强机体免疫而引起肝细胞损伤,也可介导抗乙型肝炎病毒(HBV)作用,抑制肝细胞膜上HBV基因表达,从而引起或不引起感染肝细胞的破坏,而达到清除细胞内病毒的目的,使肝细胞恢复.本文就近年来有关IL-18在慢乙肝中的免疫作用研究进展作一概述.

【关键字】   HBV（乙型肝炎病毒）；细胞因子； IL-18（白介素-18） ； 乙肝；免疫损伤；免疫耐受

 感染乙型肝炎病毒（BHV）引起的肝脏疾病（乙肝），是严重威胁人类健康的主要传染性疾病。据报道,世界范围内HBV感染者已达2.5亿人, 当前我国乙肝病毒携带者约9300万人，其中慢性乙肝患者2000万人。而目前我国已采用抗病毒治疗的慢性乙肝患者中，约80%采用口服类药物进行治疗。HBV感染者5年发生肝硬化和肝癌的概率分别为8%和2.1%,10年的概率分别为21.2%和4.9%,15年的概率分别为37%和18%[1]。这些数据反映乙型肝炎病毒感染机体后,如果没有得到好的治疗在几年的时间内可转变为癌症，进而转归为不治之症。当机体感染乙型肝炎的病毒后必然会引起机体免疫反应，从而产生不同的血清免疫学标志物，目前认为乙肝的发病机制与机体的免疫应答以及免疫系统的成熟程度密切相关，尤其是体内的细胞免疫应答。

 近年来,越来越多的研究表明,体内白介素-18的变化可能参与了肝细胞的免疫损伤,打破机体免疫耐受状态，进而引发疾病的发生与发展。通过对感染乙型肝炎病毒患者机体的这一系列的改变的认识研究，有助于了解乙肝疾病和研究乙肝疾病的发病机制。研究机体的病理变化以及该疾病下机体免疫系统的改变，进而为预防、治疗乙肝提供站得住脚的实践经验和理论依据。

 一、IL-18的发现、来源及生物学功能

1995年Okamura等[2] 用疮疱棒状杆菌（P.acnes）感染小鼠，经LPS诱导小鼠发生中毒性休克，从其肝脏中纯化出一种新的蛋白质，由于可显著刺激Thl细胞产生lFN-γ，命名为lGlF（lFN-γ-inducing factor），鉴于lGlF具有多种生物学功能，1996年正式命名为IL-18。白细胞介素18（又叫γ干扰素诱生因子(interferon-γ inducing factor,IGIF)是属白介素-1家族。是一种诱导γ干扰素合成的中介分子，能刺激T细胞增殖，增强自然杀伤细胞活性，参与细胞因子的生成等，与白介素-12产生协同作用。Ushio等[3]用小鼠IL-18 cDNA探针筛选人肝细胞cDNA文库，得到人IL-18基因克隆。

白细胞介素18 (IL-18)是由活化的单核细胞、巨噬细胞和树突细胞(DC)产生的一种细胞因子。在多种器官、组织和细胞中可检测到IL-18的mRNA，如胸腺、肝脏、脾脏、肾脏、胰腺、枯否细胞和活化的巨噬细胞。未经处理的小鼠表皮细胞恒定地表达低水平IL-18mRNA。体内实验表明，经接触性过敏原刺激后，表皮细胞中IL-18mRNA的表达量在刺激早期就明显上调，在刺激后4～6h达到峰值。进一步的实验表明角质形成细胞是表皮中IL-18主要的来源[4]。成骨细胞基质细胞也表达IL-18。在不支持破骨细胞样多核细胞（OCL）形成的基质细胞系细胞中IL-18的mRNA的表达量较高，在支持OCL形成的基质细胞系的细胞中表达较低[5]。利血平处理和急性的冷应激都可以使大鼠肾上腺表达IL-18mRNA。原位杂交显示

IL-18的mRNA主要集中在肾上腺皮质，尤其是在产生糖皮质激素的网状带和束状带。在神经垂体也可检测到IL-18的mRNA，应激对于该部位的IL-18诱生作用并不明显。这些结果显示IL-18可能是一种神经免疫调节子在免疫系统参与应激过程中起重要的作用[6]。在胚胎和成体的小肠中测得的IL-18表达量相对于其它器官组织是最高的。免疫组化分析表明在小肠上皮细胞的胞质中有大量的IL-18，这表明小肠上皮细胞可能是IL-18最主要的来源[7]。最初发现它可诱导辅助性T细胞和自然杀伤细胞(NK)产生γ-干扰素(INF-γ)，故曾被称为IFN-γ诱生因子(IGIF）。具有介导炎性损伤、免疫调节、抗病毒等多种生物学功能。在炎症反中,IL-18mRNA以单核巨噬细胞表达为主，LPS（脂多糖）可导致IL-18mRNA在外周血单核细胞中的表达显著增高。近来诸多研究证实，IL-18除能强烈地诱导免疫细胞释放IFN-γ、TNF-α等细胞因子外，亦具有增加FasL的表达以及增强NK细胞毒性作用等多种生物学效能，在免疫调节、抗感染及慢性炎症性疾病发病过程中起着重要作用[8]。

近年来的研究发现，白介素18(IL-18)具有强烈的诱导IFN-的能力，能促进NK细胞的活化和杀伤能力以及CTL的细胞毒活性；能促进Thl细胞的分化以及Th1型细胞因子的产生。IL-18对于天然免疫的调节具有重要的作用。因此IL-18被尝试用于肿瘤的免疫治疗，并报道了在体内广泛的拮抗各种不同肿瘤细胞的作用IL-18血清水平与肿瘤临床报道。肿瘤患者高水平的血清IL-18可能与预后及肿瘤转移密切相关。Kawabata等发现[9]，在恶性实体瘤胃癌II／III期患者。IL-18水平显著高于正常人，高血清水平(>310 pg／m1)患者术后存活率显著低于血清水平较低(<310 pg／m1)的患者。所以术前IL-18血清水平可能是一个重要的预后指标。将IL-18表达载体转入低转移的肺癌细胞，能显著促进细胞体外的侵染能力，而将IL-18反义核酸转入高转移的肺癌细胞中，则显著抑制其侵染力。结果由于IL-18蛋白和mRNA仅在肺巨细胞癌高转移株检测到 ,因此 ,将IL 18正义表达质粒转染肺巨细胞癌低转移株后 ,可检测到IL-18融合蛋白表达 ,且稳定转染细胞出现了细胞体外迁移能力的显著上调和上皮细胞间 黏附分子E cadherin蛋白的显著下调 。相反 ,将IL 18反义表达质粒转染肺巨细胞癌高转移株后 ,可检测到内源性IL 18蛋白和mRNA水平的下调 ,且稳定转染细胞出现了细胞体外侵袭能力的显著下调[10]。这表明IL-18可能对于肿瘤的转移有重要作用。 

IL-18抗肿瘤作用的主要机制-NK—DC—CTL途径 IL-18能直接促进NK细胞的活性。而NK细胞对于IL-18诱导的抗肿瘤免疫是极为重要的抑制NK细胞的活性。能显著抑制IL-18的抗肿瘤效应。Micallef等发现IL-18能先后顺序激活NK细胞和CTL。抑制Meth—A肉瘤在同系小鼠中的生长。IL-18能在第3天显著促进NK活性。而CTL活性并未发生显著变化至9和15天，细胞毒活性显著见于IL-18处理的荷瘤小鼠，而NK活性则恢复到本底水平。IL-18能促进NK细胞FasL的表达。从而增强NK细胞的杀伤能力，虽然也有报道表明IL-18能促进穿孔素介导的而非Fas途径依赖的NK细胞杀伤活性，但Hashimoto等证实IL-18诱导的NK细胞依赖的抗肿瘤能力是Fas—FasL途径介导的，IL-18的抗肿瘤能力在FasL缺失的小鼠中被完全抑制。细胞毒活性也显著下降，而且IL-18也可能通过IFN的表达而促进靶细胞对FasL途径的敏感性。从而促进Fas—FasL途径介导的NK细胞活性,而杀伤肿瘤细胞[11]。

二. 乙肝及其发病机制[12]   

乙肝（乙型肝炎）是由于乙型肝炎病毒入侵后引起的一种疾病。乙肝病毒本身并不直接引起肝细胞病变，而只是利用肝细胞摄取的养料赖以生存并在肝细胞内复制。病毒复制的乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝e抗原(HBeAg)和乙肝核心抗原(HBcAg)都释放在肝细胞膜上，激发人体的免疫系统来辨认，并发生反应。这种在肝细胞膜上发生的抗原抗体反应可造成肝细胞的损伤和破坏，从而产生一系列临床症状。慢性肝炎患者中，乙肝病毒的抗原与肝细胞膜结合要产生新的抗原，叫肝细胞膜特异性抗原（LSP）。人体免疫系统在产生肝    

细胞膜特异性抗体的同时会刺激杀伤细胞（K细胞），K细胞通过肝细胞膜上的Fc受体与肝细胞膜特异性抗原抗体复合物结合，对肝细胞起杀伤作用，同时消灭部分病毒（称为ADCC）。由于慢性肝炎患者的免疫反应不足，这种引起ADCC的作用时强时弱，以致不能完全清除乙肝病毒。还由于乙肝病毒已与正常肝细胞成分结合，使人体细胞免疫的识别能力减弱。只要乙肝病毒的肝细胞膜特异性抗原伪装不剥除，慢性肝细胞病变就要周而复始地持续存在。另外还发现慢性肝炎的患者产生抗病毒的干扰素量减少，使HLA—I类抗原的表达也不足；同时可见血清抑制因子、肿瘤坏死因子等各种淋巴因子的表达异常，使病毒不能有效被清除，导致疾病迁延不愈。

    肝炎病毒感染时对病毒抗原的免疫应答与病毒消除和发病机制相关。HBV感染时，对外膜抗原的体液抗体应答利于清除血液中的病毒颗粒;对核壳和复制酶抗原的细胞免疫应答清除病毒，也损害肝细胞。病毒免疫清除和肝组织免疫损伤对在肝细胞表面的病毒抗原所引起宿主的细胞免疫应答，一般认为是肝细胞损伤的决定因素。 

（1）.细胞因子的作用：如肿瘤坏死因子α 主要由单核巨噬细胞产生，TNF-α可能增强多种黏附分子的表达，引起炎症和细胞毒效应。TNF-α可能毒害细胞自身、尤其可能激活细胞毒性免疫细胞。 TNF是炎症的一个重要介质，活动性CHB时IFN-γ刺激TNF-α产生增加，而在AsC时几乎无TNF-α产生。另外，CLD中IL-1产生增加与肝活检纤维化的量明显相关。干扰素治疗完全应答的病人，在治疗开始后的8～10周炎症激活，常同时PBMC产生TNF-α和IL-1增加;对治疗无应答的病人这些因子不增加。在此，T淋巴细胞通过淋巴因子IFN-γ、单核Mφ通过单核因子TNF-α和IL-1将两个系统连接起来。 

    （2）.免疫耐受可能的机制：A.免疫细胞有大量不同特异性的细胞克隆，新生儿期与HBsAg相应的细胞克隆接触HBsAg上的决定簇，不是发生免疫应答，而是被清除或抑制;B.因CD8 Ts功能增强缺乏抗HBs应答;C.母亲的HBeAg对新生儿HBV感染起免疫耐受作用;D.血清中高浓度的抗原使特异克隆的B细胞耗竭，产生的少量抗体可被大量抗原耗费;或者抗病毒的CTL被高负荷的病毒所耗竭。

   （3）.持续感染：A.病毒变异：由于变异而免疫逃逸;B.感染在免疫特赦部位保留：病毒感染的某些肝外组织淋巴细胞难以到达，或某些类型的细胞不表达HLA分子，病毒如能在这些部位复制，就可能逃避免疫清除，而成为肝脏持续感染的来源;C.免疫耐受：慢性HBV感染病都有不同程度的免疫耐受性。肝细胞凋亡病毒清除和组织损伤主要由CTL经穿孔素途径的细胞坏死或经CD 95L的细胞凋亡;也可由单核巨噬细胞经TNF-α途径的细胞凋亡或坏死。两者有的机制，不同的发生背景。凋亡是细胞死亡的主动形式，而坏死是被动形式，凋亡是在许多形态和生化方面不同于细胞坏死的特定的细胞死亡形式，但两者有一些共同的作用路段，分开两者的界线并不清楚。

    (4).细胞表面分子：CD95L和CD 95或称FasL和Fas，是许多细胞的细胞表面分子，CD95L是配体，而CD95是其受体。CTL表达的CD95L结合靶细胞表达的CD95，可引起靶细胞的凋亡。TNF-α和TNR-β：TNF-α 主要由Mφ产生，是多向性或多效性的细胞因子，在炎症和感染性休克中起重要作用。细胞毒效应：CD95L：CTL上的CD95L与靶细胞上的CD95结合，从而激活靶细胞内部的自杀程序。经CD 95的信号导致凋亡，激发这一途径须CD95与其抗体或与其配体交联。CD95激发的死亡途径不依赖细胞外Ca2 ，也不必有大分子的合成。病毒性肝炎的肝细胞、HB相关HCC的肝癌细胞也表达CD 95L肝细胞的“自杀”和“同胞相杀”是一种非免疫攻击的清除病毒方式，可能是对HBV拮抗凋亡的补偿机制。

三、IL-18在乙肝发病过程中的作用及意义[13,14]

研究慢性肝炎患者血清内IL-18等细胞因子的变化水平，对于慢性肝炎发病具有重要临床作用及意义。

免疫细胞及其分泌的细胞因子积极参与了病毒性肝炎的发生发展过程。白介素-18直接或间接作用于肝脏，是病毒性肝炎的重要炎性细胞因子。炎症及肝细胞的损伤是肝纤维化始动因素，慢性肝炎患者血清中IL-18等水平变化和肝纤维化关系引起人们的关注。因此，人们通过检测血清中IL-18水平，进而研究IL-18在慢性肝炎中的作用及意义。在慢性肝炎中患者血清中IL-18水平是增高的。在乙型肝炎的发病机制中，众多细胞因子参与了其发病机制。其中IL-8主要由活化的巨噬细胞产生，参与宿主的免疫应答，并与肝脏的炎症程度有关。IL-12作为巨噬细胞分泌的炎性因子，它不仅可以作用于NK细胞和细胞毒性T细胞（CTL）,介导细胞毒性肝脏炎性反应，而且具有增强IL-18炎性作用的功能。也就是说IL-12可以单独或协同IL-18参与乙型肝炎的炎性损伤过程。 

在慢性肝炎患者血清中IL-18水平明显高于健康人。在慢性肝炎发病过程中，除IL-18外，体内其他细胞因子（如IL-4）相互协调，共同影响慢性肝炎的发病及转归。在肝病时，由于肝脏的屏障功能轻重不等的损伤，使肠源性内毒素灭活不全。出现不同程度的内毒素血症，IL-18是最新发现的一种炎性细胞因子，可由多种细胞分泌。但主要由激活的单核巨噬细胞、肝kupfffer细胞等产生，具有介导炎性损伤等生物学功能。IL-18是一种新发现的Thl型细胞因子，主要由单核吞噬细胞、T细胞、NK细胞等产生，具有多种生物学功能，是γ-干扰素(IFN-γ)的主要诱导因子。IL-18通过激发γ干扰素(IFN-γ)的分泌，促进Thl细胞增殖，进一步诱导TNF-α、IL-1β、IL-8、巨噬细胞炎症蛋白-1α单核细胞趋化蛋白-1、NO、细胞间粘连分子等;是Thl型免疫反应的中枢性介质，参与机体的免疫调节、抗感染、炎症的过程，很多疾病的免疫性病理损害与IL-18有关，在肝脏的炎症反应中亦起重要作用。HBV转基因小鼠模型显示IL-18可抑制HBV在肝脏复制，与IL-12有协同作用。故研究乙型肝炎患者IL-18血清水平，有助于了解机体的免疫状态，对揭开乙肝的发病机制有一定意义，更进一步了解乙肝的发病与转归。乙肝患者IL-18分泌增多，而且IL-18主要通过肝脏代谢，并与胆汁同时排入肠道。肝衰竭患者，因有效肝细胞锐减而导致肝脏处理、排泄IL-18的能力急骤下降，继而引起在体内蓄积。在各型肝炎中，IL-18与TBil呈正相关，提示肝脏功能受损影响了IL-18的正常代谢使其分解减少，且肝细胞的炎性坏死物、胆汁淤积阻塞胆道导致IL-18排泄不畅，亦加剧了其在体内蓄积。

    细胞平衡失调在HBV感染慢性化机制的重要性。虽然慢性乙型肝炎患者、无症状携带者能正常分泌甚至分泌高水平的IL-18，可是由于Th2细胞因子占优势，使得IL-18不能有效促进Thl应答以清除病毒。对干扰素治疗有应答的慢性乙型肝炎患者治疗期间血清中IL-18、IL-12水平上升，明显高于无应答者，这从某种程度上说明，干扰素能通过调节Th1/Th2细胞的平衡而发挥其治疗作用。此外，慢性乙肝患者体内可能存在其他因素影响IL-18的作用。白细胞介素18结合蛋白(IL-18BP)是新近发现的一种糖蛋白，属于免疫球蛋白超家族成员，它以高度的特异性亲和力与IL-18结合并中和其生物活性，被认为是IL-18的天然抑制剂。IL-18生成过多与成人Still’s病(ASD)发病机制密切相关，尽管IL-18抑制剂如IL-18BP可抑制IL-18的致炎活性，ASD活动似乎由IL-18及其特异性抑制剂的相对水平决定，慢性乙肝患者体内是否分泌高水平的IL-18BP尚有待进一步研究。

四、IL-18的最新研究进展

白细胞介素18（IL-18）最初名为γ-干扰素诱生因子(IGIF),现已分离到它的基因和纯品。它可诱导IFN-γ的产生，加强FasL介导的细胞毒效应，增强IL-12的作用，因此推测IL-18可能具有增强免疫、抗肿瘤、抗感染和抗超敏反应的作用，并参与某些自身免疫疾病的发生。 IL-18的发现1995年Okamura等［15］从热灭活痤疮丙酸杆菌和LPS共处理过的小鼠肝脏提取物中纯化出的一个分子量为18.2KD的物质，等电点为4.9。 其能诱导Ｔ细胞产生IFN-γ，还能增强脾Ｔ细胞增殖能力及脾ＮＫ活性，与IL-12的生物学活性极相似。最先被称为干扰素诱生因子（IGIF），随后，根据测序结果合成引物克隆出肝提取物中的互补DNA片断，再以这些ｃDNA片断为探针从ｃDNA文库中筛选出IGIF的ｃDNA全序列。1996年克隆到人IGIF，将其命名为IL-18。 

人白介素18(hIL-18)基因编码193个氨基酸前体蛋白，与mIL-18有65%同源性，N端也有类似的信号序列，亦无N端糖基化位点和疏水信号肽位点[3]。mIL-18和hIL-18都有IL-1类似的特征性结构：phe-x(12)-phe-x-ser-x(6)-phe-leu。IL-18的空间结构由12股β片形成β-三叶折叠，这也与IL-1蛋白家族空间结构类似，因此说IL-18属于IL-1蛋白家族［16］。Matsumoto等［17］报道，IL-18通过Ag-或抗CD3-刺激的Th1细胞诱导IL-2产生。Shu等［18］指出抗原激活T细胞，经CD40-CD40配体相互作用通过单核细胞诱导IL-12产生，但不知道用作APC的脾细胞究竟是那种细胞产生IL-18，T细胞和APC上究竟那种分子的IL-18产生负内源性诱导责任。Yoshimoto等［19］最近报道IL-18和IL-12一起能诱导抗CD-40激活的B细胞产生IFN-γ，结果抑制了IL-4依赖IgE和IgG1产生，增加了IgG2a产生。IL-18和IL-12共注入钩体-或抗-LgD-接种小鼠可诱导B细胞产生IFN-γ，抑制IgE产生。说明IL-18和IL-12共注射在变态性混乱治疗上有益处。因为IL-18增强NK细胞和CTL的细胞毒素活性，所以IL-18有抗病毒感染作用。这已在用单纯疱疹病毒(HSV)感染BALB/C小鼠和免疫缺陷小鼠，如裸鼠和SCID鼠体内得到证明。Micallef等［20］观察了体内抗肿瘤作用，指出致MethA肉瘤前72 h注射IL-18的小鼠(1 μg/只)存活了3周以上，而对照组3周内全部死亡。此作用被抗唾液GM1抗体消除。先用IL-18处理再致MethA肉瘤，存活的小鼠对MethA细胞的再致肉瘤有抗性。说明IL-18的抗肿瘤作用是通过NK细胞活性实现的，并且还产生免疫记忆。在结肠癌中也观察到IL-18的抗肿瘤作用，不仅降低肿瘤生长，而且明显地抑制癌转移。

 参考文献

[1].杂志> 《现代免疫学》 > 2011年 > 第02期

[2]. Okamura H, Tsutsi H,Komatsu T, et al. Nature,1995；378(6552):88～91

[3].Ushio S, Namba M, Okura T,et al. Clonging of the cDNA for human IFN-γ-inducing factor,expression in Escherichia coli, and studies on the biologic activities of the protein.J Immunol,1996；156(11):4274～4279

[4]. 斯托尔，马勒克，kurimoto米，等。生产白细胞介素- 18（ifn-gamma-inducing因子）信使核糖核酸和功能蛋白的小鼠角质形成细胞。免疫学杂志 

[5]. Udagawa N Horwood NJ，Elliott J， et al．白细胞介素- 18（interferon-gamma-inducing因子）是由成骨细胞和行为通过粒细胞巨噬细胞集落刺激因子和不／通过干扰素抑制破骨细胞形成。实验医学杂志，1005 

[6]. Conti B， Jahng J W，Tinti C， et al．诱导干扰素诱导因子在肾上腺皮质。论文生物化工， （4）:2035

[7]. Takeuchi M，Nishizaki Y， Sano O， et al． 免疫组织化学和immuno-electron-microscopic检测interferon-gamma-inducing因子 （“Interleukin-18”） 在小鼠肠上皮细胞。细胞组织研究

[8]. 《九江学院学报：自然科学版》 2004年第19卷第4期 

[9].Kawabata T，Lehikura T，Mahima T，et al．preopratative血清IL 18水平作为术后患者的预后指标胃癌癌，2001,92:20502055 

[10]. 蒋代凤; 刘万里等，Function of IL-18 in promoting metastasis of lung cancer

[11].杨永杰.《白介素18与肿瘤》  中国科学院研究生院，上海200031

[12].骆抗先编著《乙型肝炎基础和临床》第三版，人民卫生出版社，第395-408页部分

[13]. IL-18表达水平与HBV感染相关性的临床研究《临床肝胆病杂志》2001年04期

[14]. 邓庆梅，肿瘤患者化疗前后血清IL-2，IL-18和TNF-2A检测及临床意义［J］. 2005

[15].Okamura H,Kawaguchi K,Shoji K,et al.High level in-duction of gamma interferon 

with various mitogens in mice pretreated with propionibacterium acnes. Infect Immun

[16].Bazan J F,Timans T C, Kastelein R A. A newly def-ined interleukin-1? Nature 

[17].Matsumoto S,Tsuji-Takayama K,Aizawa Y,et al.Int-erleukin-18 activates NF-kB in murine T helper type 1 cells. Biochem Biophys Res Commun,1997,(234)(2):454 

[18].Shu U,Kiniwa M, Wu C Y, et al. Activated T cells induce interleukin-12 production by monocytes via CD40-CD40 Ligard interaction.Eur J Immunol

[19].Yoshimoto T,Okamura H,Tagawa Y,et al.Interleukin 18 together with interleukin 12 inhibits IgE production of interferon-γ production from activated B cells.Proc Natl Acad Sci USA 

[20].Micallef M J,Yoshida K,Kawai S,et al.In vivo anti-tumor effects of murine interferon-γ-inducing factor/interleukin-18 in mice bearing syngeneic Meth A sarcoma malignant ascites.Cancer Immunol Immunother