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收稿日期:2003204209　修回日期:2004207226

(本文编辑:益西巴珍)

Stat3———参与心肌肥大的一个新的信号转导及转录激活因子

姜　华　综述　曲　鹏　审校

(大连医科大学附属二医院心内科,　辽宁　大连　116023)

Stat3———A ne w Signal T ransducer and Activator of

T ranscription in Development of C ardiac H ypertrophy

JIANG H ua,　QU Peng

(Department o f Cardiology,the Second affiliated Hospital o f Dalian Medical Univer sity,　Dalian　116023,　China)

文章编号:100423934(2005)0120094204　　　　　中图分类号:R542.2　　　　　文献标识码:A

　　摘要:　信号转导及转录激活因子3是细胞浆内的一种潜在的核转录因子,参与多种促心肌肥大因素的信号转导,并与心肌局部肾素血管紧张素系统相关联,本文对信号转导及转录激活因子3在心肌肥大的发生发展中的作用作一综述。

关键词:　信号转导及转录激活因子3;心肌肥大;肾素2血管紧张素系统

Abstract:　S ignal transducer and activator of transcription3(S tat3),a kind of potential nuclear factor in cytoplasm,participated in the signal transduction of a variety of hypertrophic stimulators and was relative to the local renin2angiotensin system.Here we emphasized the important role of S tat3in the development of cardiac hypertrophy.

K ey w ords:　S ignal transducer and activator of transcription3;Cardiac hypertrophy;Renin angiotensin system

　　信号转导及转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription3,Stat3)是一组具有数个相同结构域构成的脱氧核糖核酸(DNA)结合蛋白家族(Stats)成员之一,作为Jak(janus kinase),一种非跨膜的酪氨酸激酶,共有四个成员:(Jak1、Jak2、T yk2、Jak3)2Stat途径中重要的Jaks底物,Stat3在细胞因子的信号传导中起着关键性的作用。近来发现Stat3参与多种促心肌肥大因素的信号转导,并与心肌局部肾素血管紧张素系统(renin angiotensin system,RAS)相关联,在许多致心肌肥大因素中都起到重要的调节作用[123]。

1　Stat3的信号转导概述

详细的Stat3信号转导和活化转录机制至今还没有完全阐明。但总的来说Stat3是细胞浆内存在的一种蛋白质,当配体如白细胞介素26(I L26),心肌肥大因子等与受体结合后,受体的胞浆面与Jaks结合,引发受体或Jaks的酪氨酸磷酸化而活化。活化的受体或Jaks募集胞浆内存在的Stat3,使Stat3酪氨酸磷酸化而活化,活化的Stat3迅即离开受体,通过分子间SH2结构域(Src hom ology2,Src同源二域)在胞浆内形成同源二聚体或与Stats家族的其他成员形成异源二聚体(Stat3/Stat3,Stat1/Stat3),然后进入核内与特定基因(c2 myc,c2fos等)的启动子结合,调节基因的表达,同时Stat3的活化还受胞浆内丝裂素活化蛋白激酶(M APK)、蛋白激酶C(PK C)以及除Jaks外的其它酪氨酸激酶的调节。通过上述过程Stat3把胞外信号刺激转为核内基因转录,参与细胞生长、增殖、分化及凋亡。

2　Stat3对局部RAS激活的影响

RAS在进化的过程中一直保持,在高血压、冠心病、心力衰竭的发展中具有重要地位。传统认为RAS 中的血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)随血液循环到达靶器官及靶细胞,发挥生理功能。在近10年里,人们发现心肌细胞存在局部的RAS系统,通过自分泌、旁分泌及胞内分泌参与细胞生长、分化和增殖的调节,这种作用是不依赖于循环中的RAS和血流动力学改变而存在的。研究表明Stat3信号通路参与心肌局部RAS的激活与维持。

培养的心肌细胞用AngⅡ刺激后可选择性激活Stat3及Stat6,二者结合到编码血管紧张素原基因的上游来启动血管紧张素原的转录,自发性高血压大鼠肥厚心肌Stat3的DNA结合活性较同年龄正常血压大鼠显著增加,表明心肌组织自分泌的RAS与Stat3的激活有关,Stat3在启动血管紧张素原基因的转录中具有重要作用[3]。Cardiotrophin21(CT21)是近来发现的具有很强的诱导心肌细胞肥大的I L26家族[包括interleukin26 (I L26)、CT21、白血病抑制因子(leukemia2inhibiting fac2 tor,LIF)等]成员之一。Fukuzawa等[1]研究表明CT21通过gp130(I L26家族共同的受体亚单位)引起心肌细胞Stat3酪氨酸磷酸化,磷酸化的Stat3形成同源二聚体结合到血管紧张素原基因启动子上促进血管紧张素原的转录,应用酪氨酸激酶抑制剂AG490抑制Stat3活化则显著下调血管紧张素原信使核糖核酸(mRNA)的水平,阻断AT1受体能明显减少CT21引起的心肌细胞蛋白质合成,提示Stat3活化导致局部RAS的激活可能在心肌肥大的发生发展中具有重要作用。

3　AngⅡ参与Stat3活化的调节

AngⅡ是RAS系统最主要的效应因子,参与Stat3活化的调节。目前已知的AngⅡ的大部分生理功能主要是通过G蛋白偶联的AT1受体起作用,AT1受体本身不具有内源性酪氨酸激酶样活性,但许多证据提示AngⅡ与AT1受体结合后能启动酪氨酸磷酸化的级联反应,从而增加细胞内几种底物的酪氨酸磷酸化,其中就包括Stats家族。研究表明AngⅡ(1021000nM)在检测的90min内可时间及剂量依赖性的诱导培养的新生大鼠心肌细胞形成Stats的复合体SIF2B(sis2inducing factor),SIF2B为Stat1和Stat3的复合体,此复合体迅速进入核内并结合到SIE(sis2inducing element),存在于特定DNA如c2fos序列上,调节心脏及血管的生长发育及参与炎症反应,AT1受体拮抗剂明显降低SIF2B的形成,表明AngⅡ通过AT1受体介导Stat3的活化[4]。但K odama等[5]用AngⅡ刺激培养的成年大鼠心肌细胞发现:AngⅡ处理心肌细胞15min Stat1磷酸化已达到高峰,而30min后才发现Stat3磷酸化,AngⅡ刺激120 min Stat3的磷酸化达到高峰,预先给予AT1受体拮抗剂能抑制Stat1、Stat3的磷酸化,AngⅡ刺激30～60min 后加入AT1受体拮抗剂(ARB)却不能抑制120min时Stat3的磷酸化。Stat3相对于Stat1活化延迟以及不同时间ARB对Stat3的干预作用不同,表明AngⅡ对Stat3磷酸化的调节是一个复杂的过程。Sano等[6]研究则证明了此观点:AngⅡ引起心肌细胞延迟的Stat3磷酸化是由于AngⅡ刺激心肌细胞自分泌或旁分泌产生了I L26细胞因子超家族,这些因子通过激活共同的受体蛋白gp130再引起Stat3的活化。

AT1受体是G蛋白偶联的七次跨膜受体,近来认为AT1受体只能通过激活G蛋白才能启动信号转导。Hunt等[7]表明AngⅡ刺激心肌细胞2h引起SIF2A (Stat3的同源二聚体)的形成,Gαq的特异性抑制剂能完全消除AngⅡ引起的SIF的形成,磷脂酶C(P LC)的特异性抑制剂可减弱SIF的形成及Stat3的磷酸化,细胞内Ca2+鳌合剂对AngⅡ引起的SIF的形成没有影响,蛋白激酶C(PK C)的抑制剂可剂量依赖性减弱Ang Ⅱ诱导的SIF的形成,提示AngⅡ介导的SIF的形成和Stat3的磷酸化是通过G(aq)2P LC2PK C调节的通路,同时表明Stat3的活化受胞浆中其它蛋白激酶和脂酶等多因素的共同调节。然而目前也有证据提示存在Ang Ⅱ的G2蛋白非依赖的信号传导[4],AT1受体本身具有的富含酪氨酸的结构域就可作为Stat3的结合位点[8], AngⅡ与AT1受体结合后,募集胞浆内的Stat3,使Stat3酪氨酸磷酸化而活化,从而将AngⅡ激发的短暂的胞浆信号转化为长期的基因表达,心肌细胞的多种生理功能,但AngⅡ2AT12Stat3这条信号通路详细具体的激活机制及其因素仍需进一步阐明。

4　牵张刺激及压力负荷对Stat3活化的影响

机械牵张及压力负荷是心肌肥大的重要刺激因素,可同时激活心肌细胞内多种信号传导系统如磷脂酶C、D、A2,酪氨酸激酶(TPK),M APK,PK C等,还能引起AngⅡ、内皮素21(ET21)、I L26、CT21等的合成,这些自分泌或旁分泌的活性因子又通过各自的信号转导在牵张及压力负荷诱导的心肌肥大中起重要作用。

研究表明牵张刺激和压力负荷可激活Stat3信号通路。Pan等[9]牵张刺激培养的心肌细胞2min诱导Stat1、Stat3、gp130的磷酸化,5～15min达到高峰,同时SIF2B形成,预先用AT1,受体和ET21受体拮抗剂对Stat3的磷酸化均无影响,gp130的拮抗剂却能明显抑制Stat3的磷酸化。gp130是I L26家族共同的受体亚单位,其活化后可激活Stat3及细胞外信号调节激酶(ERK s)两条途径。Uozumi等[2]在腹主动脉结扎引起的压力负荷诱导的心肌肥大模型中发现,gp130无表达的转基因小鼠(TG)的心脏重量指数(心重/体重)、心室壁厚度及心肌细胞横切面积的增加、以及心肌组织脑钠肽(brain natriuretic peptide,BNP)表达与无转基因的野生型鼠(WT)相比均明显减弱,压力负荷可引起WT Stat3活化及ERK s激活,而在TG中几乎检测不到Stat3活化,ERK s的激活较WT无差别。表明通过gp130引起Stat3活化在压力负荷及牵张刺激所致的心肌肥大中具有重要作用。

机械牵张刺激培养的心肌细胞及心脏急性压力负荷在一定程度上可以模拟心肌肥大,但与心肌肥大发生发展的真实病理状态不完全相同,另外心肌是由心肌细胞及非心肌细胞(主要为成纤维细胞)组成,成纤维细胞数量是心肌细胞的二倍且AT1受体的表达也多于心肌细胞,心肌细胞与成纤维细胞之间的相互作用在心肌肥大的发生发展中逐渐引起关注。AngⅡ能诱导培养的小鼠心肌成纤维细胞I L26、CT21的mRNA及蛋白表达上调,用这种成纤维细胞的条件培养基培养心肌细胞5min就可引起Stat3的磷酸化[10]。Y in 等[11]用异丙肾上腺素(15mg/kg)腹腔注射小鼠,发现β受体激活能诱发I L26细胞因子超家族的产生,引起心肌细胞Stat3的活化。心肌组织中成纤维细胞而非心肌细胞是I L26的主要来源[11]。长期慢性压力负荷及神经体液激活诱导的在体心肌肥大,是否存在Stat3的持续活化仍需深入研究。

5　Stat3与心肌保护

Stat3还与心肌细胞的发育、调节心肌收缩性及血管生成等方面有密切的关系,活化的Stat3可促进心肌保护因子、凋亡相关基因的表达,在心肌细胞的凋亡和存活中起重要作用。

Stat3基因破坏鼠不能存活,在胚胎早期就死亡,表明Stat3在胚胎干细胞的多向分化及心脏的发育成熟中是必需的调节因子[12]。心肌特异性gp130基因敲除的成年小鼠Stat3活化受到抑制,这种鼠心脏结构和功能与正常对照鼠无差别,但在主动脉结扎引起的压力过负荷中很快发展为心肌扩张,而没有对照鼠所表现的代偿性心肌肥大,一周后因心力衰竭而死亡,并合并有心肌细胞凋亡增加[13]。K unisada等[14]成功地制作了Stat3过表达的转基因鼠模型,发现这种转基因鼠在12周出现心肌肥大,合并有心房利尿多肽(ANP)、β2肌球蛋白重链(β2MHC)、CT21表达增加。同时活化的Stat3可保护心肌不受阿霉素(心脏毒性药)引起的心肌损害,而正常同年龄鼠在阿霉素作用下心肌Stat3mRNA的转录则显著降低,因心力衰竭的病死率明显高于转基因鼠[14]。提示Stat3在成年心肌细胞表型及功能的维持中尽管不具有决定性作用,但在生物机械应激条件下对心肌细胞结构和功能的调节却起关键作用,Stat3活化的抑制可能是左室肥厚过渡到心力衰竭的一个重要事件。进一步研究表明Stat3可调节心肌组织中血管内皮生长因子(VEG F)的表达,促进血管生成以及心肌细胞与内皮细胞的相互作用,在心肌的代偿性肥大中起到重要作用[15]。Stat3不仅是血管生成的一种调节因子,还能诱导一氧化氮合酶的合成提高一氧化氮的产生降低心肌的收缩性,以及介导抗凋亡基因bcl2xl、超氧化物歧化酶(S OD)的生成提高应激条件下心肌细胞的存活能力[16,17]。

心肌肥大初期虽然是一种有益的代偿反应,但长期应激所致的持续性心肌肥大最终可导致心力衰竭和猝死,Stat3信号通路对心肌肥大的作用仍值得我们进一步探索和研究,是否能通过改变Stat3的信号转导控制心肌肥大的发生发展,其生物学意义需要深入阐明。6　结语

Stat3这一个新的信号转导及转录激活因子参与了心肌局部肾素血管紧张素系统的激活与维持。血管紧张素Ⅱ、机械牵张以及压力负荷等多种致心肌肥大因素对Stat3活化起到重要的调节作用。Stat3通过心肌细胞的生长、增殖、分化及凋亡在心肌肥大的发生发展中具有重要作用,为今后探讨心肌肥大的分子机制提供一条新的思路。

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收稿日期:2003212229　修回日期:2004207226

(本文编辑:益西巴珍)

肾上腺髓质素与高血压的研究进展

周华兰1　综述　魏宗德2　审校

(1.淮安市第二人民医院老年科,　江苏　淮安　223002;　2.泸州医学院附属医院心血管研究所,　四川　泸州　6000)

Advance in R esearch of Adrenomedullin and H ypertension

ZH OU H ua2lan1,　WEI Zong2de2

(1.Huai’an Second Hospital,　Huai’an　223002,　China;　2.the Affiliated Hospital o f Luzhou Medical College,　Luzhou　6000,　Chi2 na)

文章编号:100423934(2005)0120097203　　　　　中图分类号:R544.1　　　　　文献标识码:A

　　摘要:　肾上腺髓质素是一种具有多种生物学特性的血管活性多肽,在高血压的发生发展中起着重要的作用。其作用机制主要有:维持体液的平衡,参与血管内皮NO系统的调节以及抑制氧化应力等。

关键词:　肾上腺髓质素;高血压

Abstract:　Adrenomedullin,a vas odilatory peptide,has been shown to have multipotent properties and may play a piv otal role in the advance of hypertension.Its possible mechanisms include the control of circulation and body fluid v olume regulation,interaction with NO and inhibition of oxida2 tive stress.

K ey w ords:　Adrenomedullin;Hypertension

　　肾上腺髓质素(adrenomedullin,ADM)是1993年日本学者K itamura等首先从人嗜铬细胞瘤组织中分离得到的一种血管活性多肽,其由52个氨基酸组成,具有扩张血管,降低血压,抑制细胞增殖和凋亡,促进损伤后的修复,调节钠盐代谢,抑制肾素2血管紧张素系统等作用。ADM既是循环激素,又是血管旁分泌和自分泌因子,参与机体许多生理功能的调节,在高血压的发生、发展和治疗中可能具有重要意义。

1　ADM与高血压

1.1　ADM与原发性高血压(essential hypertension,EH)

许多研究表明,EH患者血浆ADM水平升高。血浆ADM水平与血浆肾素水平、血压水平高低有关,高肾素型高血压者有更高的血浆ADM水平[1],恶性高血压患者血浆ADM水平进一步升高[2]。

EH患者血浆ADM水平与靶器官损害严重程度有关。Ishimitsu等[3]研究发现单纯高血压时血浆ADM 水平较正常人增加26%,进展期高血压合并靶器官损害者增加45%,若合并慢性肾功能衰竭者,则随血中肌酐水平上升,血浆ADM水平可增加78%～214%。为了解EH合并慢性肾功能衰竭发生机制,有学者用钙拮抗剂控制其血压于正常水平后,血浆ADM水平并无显著改变[4],提示EH并慢性肾功能衰竭患者血浆ADM水平升高可能与肾清除ADM的能力下降有关。还有研究表明,无慢性肾功能衰竭、心力衰竭的EH患