创新性复方调血脂药物药理毒理研究与评价需关注的问题

光红梅,王庆利,康彩练,张玉琥

(国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038)

　　[摘要]　不同类型复方制剂研发的非临床研究策略有所不同。本文主要结合组方中单药的特点,基于复方调血脂药物的研发立题,考虑目标适应证的特征,受试人群的不同等,探讨创新性复方调血脂药物药理毒理研究与评价需要关注的问题。

[关键词]　创新性复方调血脂药物;临床前评价;药理毒理

[中图分类号]R972.6;R95　　[文献标识码]C　　[文章编号]1003-3734(2008)16-1361-03

Con si dera ti on s of pharma2tox i cology study eva lua ti on s

for new f i xed dose li poregul a tors

G UANG Hong2mei,WANG Q ing2li,K ANG Cai2lian,Z HANG Yu2hu

(Center for D rug Evaluation,S tate Food and D rug A dm inistra tion,B eijing100038,China)

[Abstract]　The non2clinical p r ogra m s will vary depending on the characteristics of the components when de2 vel op ing a fixed co mbinati on.So me considerati ons of phar ma2t oxicol ogy study evaluati ons f or ne w fixed dose li po2 regulat ors were discussed in this paper,including the research intenti on,characteristics of the single components, the indicati ons and the subjects of the devel op ing co mbinati ons.

[Key words]　ne w fixed dose li poregulat ors;non2clinical evaluati on;phar ma2t oxicol ogy

　　混合性血脂异常和严重高LDL2C(Low2Density L i pop r otein Cholester ol)血症是常见血脂异常类型,一种调脂药物有时难以达到治疗目的。血脂药物联合应用,可进一步降低LDL2C水平,同时可避免大剂量应用他汀类药物,减少潜在不良反应的发生。强化降脂、全面调脂的治疗策略是复方调血脂药物研发的立题基础。

本文主要结合调血脂药物的特点,以阐述复方调血脂药物间相互作用的安全性问题为中心,围绕复方研发立题基础和非临床研究为临床试验提供参考的思路,对创新性复方调血脂药物药理毒理研究与评价过程中需要关注的问题作探讨交流。

1　常用调血脂药物特点及复方调血脂药物的研发现状

羟甲基戊二酰辅酶A(H MG2CoA)还原酶抑制剂具有降低LDL2C和T C,升高HDL2C水平的作用,不良反应[1]除了一般反应,特别关注对肝功能和肌肉系统的影响,此类药物的临床试验中,肌肉症状发生率为1.5%～5%;在临床实践中为0.3%～33%[2]。贝特类药物常见不良反应为胃肠道反应、偶有皮疹、白细胞下降及转氨酶升高。烟酸类药物常见不良反应为面部潮红、谷丙转氨酶升高、胃肠道反应及皮肤瘙痒等。依折麦布不通过细胞色素P450同工酶代谢,与他汀类、贝特类等合用发生药物间相互作用的可能性相对较小。对胆固醇酯转运蛋白(Cholesteryl Ester Trans port Pr otein,CETP)抑制剂的研发一度成为升高HDL2C的干预手段,随着RAD I A NCE和I L LUM I N ATE结果的揭晓,辉瑞公司停止了由阿托伐他汀和t orcetrap ib组方的临床研究,但此类药物的研发并未完全终止。

现有复方调血脂药物多由他汀类药物与其他作用机制药物组合而成。默克和先灵葆雅合作开发的复方制剂Vyt orin2006年在美国获准上市,Vyt orin 由si m vastatin(辛伐他汀)和Zetia(依折麦布)组成,两者通过不同的作用机制,共同降低LDL2C水平。但是,最近公布的ENHANCE试验结果,为Vyt orin 的临床疗效带来了许多不确定性[3]。近年来对HDL2C的研究使降低LDL2C同时升高HDL2C成为全面调整血脂谱的治疗基础。Advicor[4]是由N ias2 pan(烟酸缓释制剂)和l ovastatin(洛伐他汀)组合而成,用于降低LDL2C水平,升高HDL2C水平。2001年F DA批准了K os制药公司的Advicor片剂上市[5]。辉瑞公司曾研发由阿托伐他汀和t orcetrap ib组成的复方,临床试验结果表明,此复方在降低体内LDL2C

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—水平的同时,还可显著升高HDL2C水平,但在患者的死亡率等终点指标未见显著效果。降低LDL2C 同时改善其他心血管功能指标,以降低心血管终点事件的发生率为心血管系统药物开发的热点,并有成药上市,辉瑞公司的Caduet为F DA批准上市的同时治疗2种心血管疾病的复方制剂[6],已有多项临床试验对其在减少心血管和冠脉事件方面的临床效果作了研究[7]。2003年F DA批准了百时美施贵宝公司研制的由阿司匹林缓冲片和普伐他汀钠片的组合包装制剂(Pravigard Pac),已有不同组合的规格上市。默克公司研发的由烟酸和Lar op i p ran组成的复方药物MK20524A,已在原发性高胆固醇血症或混合性脂质异常血症患者中完成了III期临床研究。在此组方基础上,加入辛伐他汀组成复方药物MK2 0524B,已经完成了II期临床试验,正在开展III期临床研究。

表1　近年来国外复方调血脂药物的研究和批准上市情况

复方组成商品名公司适应症研究/批准状态l ovastatin+nias pan Advicor Kos原发性高胆固醇血症(杂合子家族性和非家族

性)和混合性脂质异常血症

批准上市

si m vastatin+zetia Vyt orin Merck原发性高胆固醇血症(杂合子家族性和非家族

性)和混合性脂质异常血症

批准上市

a m l odi p ine+at orvastatin Caduet Pfizer两单药适应症的患者批准上市niacin+lar op i p ran Merck原发性高胆固醇血症或混合性脂质异常血症完成III期临床niacin+lar op i p ran+si m vastatin Merck原发性高胆固醇血症或混合性脂质异常血症III期临床研究at orvastatin+t orcetrap i

b Pfizer高脂血症停止临床研究

2　创新性复方调血脂药物药理毒理研究与评价需要关注的问题

2.1　基于复方药物研发立题和药物特点的考虑

单药组方后,通常应使单方的有效性或安全性得到改善。复方调血脂药物的立题合理性包括:①单药降低LDL2C不能很好达标,复方用以强化降脂,提高降脂达标率。②不同作用机制调脂药物互补协同,全面调脂。③减少某一药物不可耐受或剂量相关的不良反应。

药物合用降低不良反应的同时,也可能伴随有效性的降低;反之,有效性增加的同时,毒性有可能相应增加。此外,药物间也可能发生其他相互作用,如药动学、理化作用、活性物质之间和/或原料药与辅料之间的作用。复方药物的有效性是否得到改善,可在动物实验研究基础上在临床研究期间进一步验证和剂量确证。复方药物的药理毒理研究需要重点关注诸如以上单药间相互作用后可能带来的安全性问题,同时包括对杂质控制的毒理学研究等。

对于复方调血脂药物,还应结合药物的特点综合考虑,如ACC/AHA/NHLB I关于他汀类药物安全性的建议和NLA在他汀类药物安全性报告中提出,联合用药仍然是药物相关性肌损害的重要原因[8],因此,调血脂药物组方后,应关注单方的毒性靶器官,如对肝脏、肾脏、肌肉系统的影响;药动学参数可存在相互影响的可能,如消胆胺抑制肠道的吸收,降低另一成分的生物利用度;对细胞色素P450酶代谢系统的影响,如他汀与贝特类、烟酸、CYP3A4抑制剂或底物合用,既可增加他汀类不良反应,同时还会增加其他药物的不良反应等。

2.2　基于复方药理毒理研究与评价目的的考虑

药物药理毒理研究与评价目的是解释药物临床试验潜在的药理和毒理作用,阐明与药物相关的毒性反应、毒性靶器官、毒性与药物体内暴露量的关系及毒性可逆程度;根据安全/毒性剂量及剂量范围为临床试验选择监测指标,估算人体安全起始剂量等提供信息。

对于复方药物而言,还应重点阐明单药组方后有效性、安全性方面的可能变化,提供能充分说明单方间药效学、毒理学、药动学相互作用的依据。药效学研究要在适当的动物模型对剂量配比进行初步探索,研究其药效作用、量效/时效关系特点及与单方比较的药效学结果。安全性研究要明确组方后潜在的毒性反应,特别是在毒性性质和程度方面的变化。临床试验中应不断探索复方中单药的配比,设计好毒理研究,为临床研究提供足够的安全范围。毒理学试验的基本思路为阐述复方与单方比较的毒理学变化,因此,试验组别设计应设置单方对照,复方的剂量设计应至少包括NOAEL和高剂量组,能够充分评价复方的毒性,单方对照应采用较高的能够充分暴露受试物毒性的给药剂量,以具有可比性的基础。药动学相互作用研究是复方制剂研究的主线,对于复方的有效性和安全性评价具有相当重要的作

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—用。目前国内多选用AUC和C

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衡量单方间相互作用情况,对于组方中单方在吸收、分布、代谢和排泄特点及可能相互作用的全面了解,将为复方与单方比较的有效性和安全性评价提供重要参考。毒代动力学是药动学在全身暴露评价中的延伸,是非临床毒理学研究的组成部分。结合药物的剂型,复方与单方有效性/安全性、PK/TK的不同,分析P D2 PK,T D2TK的相关性有助于对复方药物有效性和安全性研究的合理设计及试验结果的解释。

2.3　基于复方调血脂药物早期临床方案的基本考虑

对于复方调血脂药物,药理毒理试验方案要同时结合调血脂药物的背景资料考虑,如联合用药情况、单药的临床/临床前信息、临床前/临床试验结果的相关程度、高脂血症的致病因素、疾病转归及受试人群的基本特征等,不同的组方可依据上述情况,遵循case by case的原则总体考虑。早期临床试验方案是决定药物有效性和安全性研究结果的关键性因素,方案的设计过程多对以上因素有所考虑,基于此,非临床研究应尽可能模拟临床试验用药情况,将临床方案的有关内容纳入作为试验设计的参考。2.3.1　受试对象　混合性血脂异常和严重高胆固醇血症发病率较高,患者使用1种药物常难以达到好的治疗效果;高危/极高危患者需要强化降脂治疗;冠心病及其他动脉粥样硬化患者是全面调脂的重点对象,血脂异常患者常合并有代谢综合征等多重危险因素,且多数为老年发病、肝肾功能较差,常合并其他药物治疗。

对不同特点的目标人群,药物的安全性要求会有所不同,非临床研究设计时应根据受试人群的特点,对相关指标作重点关注和考虑,为复方调血脂药物的临床研究提供支持信息。

2.3.2　给药方案　人体初始剂量的推算手段之一是根据临床前毒理试验结果,包括单次给药毒性、不同给药方案的重复给药毒性。由不同的临床前最大耐受剂量值可推算出不同的临床起始剂量。

因此,临床前毒性学试验的剂量选择应对来自多方面的信息综合考虑,如单方临床/非临床用药信息及联合用药情况;可根据单方现有资料,在单方试验设计合理的前体下,尽可能得到与单方较为接近的试验条件,设置单方平行对照,比较复方与单方有效性、安全性结果的不同。对于给药期限,由于调血脂治疗为长期用药,应阐明非临床安全性研究给药期限的合理性,是否需要更为长期的研究,将根据复方与单方的安全性比较试验结果而定。在指标设置方面,根据调血脂药物的特点及高脂血症的特征,在设计常规毒理学参数基础上,也应重点考虑包括某些特定指标,如心血管系统功能指标、肝毒性、肌病、肾毒性、血脂水平等的监测。

2.3.3　临床试验情况　早期临床试验毒性反应监测除参考常规不良反应指标外,应根据药物的特点,及临床前药物暴露的毒性反应考虑特殊指标的设置。

若早期临床中出现了预料外的其他毒性,非临床研究也应增加相应指标的监测。非临床研究除探索复方与单方相比较潜在的毒性反应异同,还需考察毒性反应量效关系特点。

　小结

由于组成复方中单药的不同特点,单方或联合用药现有非临床、临床应用信息及临床用途的不同,不同类型复方制剂研发的非临床研究策略会有不同。本文主要结合调血脂药物的特点,考虑了目标适应证的致病因素、疾病转归,受试人群的不同特征等,探讨了在创新性复方调血脂药物的药理毒理研究与评价中,以药动学研究为基线,比较复方与单方药效学与毒理学异同的考虑思路,以阐述复方调血脂药物组方后有效性/安全性优于单方的合理性,为复方药物的临床试验研究提供非临床试验的信息参考。

[作者简介]　光红梅(1976-),女,博士,主要从事化学药物的新药审评工作。联系电话:(010)68585566,E2mail: guangh m@cde.org.cn。

[　参　考　文　献　]

[1]　JAC OBS ON T A.Statin safety:less ons fr o m ne w drug applicati ons f or

marketed statins[J].Am J Car ciol,2006,97(8A):44C-51C.

[2]　THOM PS ON PD,LAR KS ON P,K ARA S RH.Statin2associat2

ed myopathy[J].JAMA,2003,2(13):1681-1690.

[3]　[No authors listed].I n brief:Zetia and Vyt orin:the ENHANCE

study[J].M ed Lett D rugs Ther,2008,50(1278):5.

[4]　ALSHE I KH2AL I AA,K ARAS RH.Safety of l ovastatin/extended

release niacin compared with l ovastatin al one,at orvastatin al one,

p ravastatin al one,and si m vastatin al one(fr om F DA Adm inistra2

ti on adverse event reporting syste m)[J].Am J Cardiol,2007,99

(3):379-381.

[5]　CAMP BELL DE.Advicor:the first combinati on antili pem ic agent

[J].Phar m anote,2002,17(10):1-5.

[6]　LAU STSEN G,W I M M EN T L.2004drug app r oval highlights:

F DA update[J].N urse P ract,2005,30(2):14-29.

[7]　BLANK R,HOBBS F D,Z AMORANO J,et al.A single2p ill com2

binati on of a m l odi p ine besylate and at orvastatin calcium(update)

[J].D rugs Today,2007,43(3):157-177.

[8]　P ASTERNAK RC,S M I TH SC,BA I REY2MERZ CN,et al.ACC/

AHA/NHLB I Clinical Advis ory on the U se and Safety of Statins

[J].C irculation,2002,106(8):1024-1028.

编辑:王宇梅/接受日期:2008-03-18

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