恶唑烷酮类抗菌药研究进展

１０５Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ　Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ　

Ｍｅｄｉｃｉｎｅ噁唑烷酮类抗菌药研究进展

　收稿日期：２０１８－０３－

１９　基金项目：

国家科技支撑计划项目（２０１５ＢＡＤ１１Ｂ０１）　

作者简介：李晓婷（１９９５－），女，安徽宿州人，硕士研究生，主要从事兽医药理学与毒理学研究。＊通讯作者李晓婷１，

２，张继瑜１，２＊

（１．甘肃农业大学动物医学院，甘肃兰州７３００７０；２．中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所，甘肃兰州７３００５０

）　　摘　要：

在世界范围内，细菌耐药性问题日益严重，已严重影响了感染性疾病的治疗。新型抗耐药菌药物的研究已成为抗菌药物研究的主要方向。噁唑烷酮类化合物是一类新型的治疗细菌性感染的化学全合成药物，具有抑制多重耐药的革兰阳性菌的功效。且作用机制独特，不易与其他药物发生交叉耐药性，从而得到了广泛的研究。在第一个噁唑烷酮类抗菌药物利奈唑胺成功上市后，又有新的化合物进入临床研究，并取得了良好的临床治疗效果。论文介绍了噁唑烷酮类抗菌药的作用机制、抗菌活性、构效关系及最新的噁唑烷酮类抗菌药的研究，为研发新型噁唑烷酮类抗菌药提供参考。　　关键词：

噁唑烷酮；作用机制；抗菌活性；构效关系中图分类号：Ｓ

８５９．８７９６文献标识码：Ａ文章编号：１００７－５０３８（２０１９）０３－０１０１－

０５　　从１

９２８年青霉素被发现以来，抗生素就成为了临床多种疾病治疗常用的药物。抗生素品种和数量推陈出新的同时，在各种人为和客观因素的影响下，药物选择难度和药物过度、滥用等情况增加，无论革兰阳性菌还是革兰阴性菌均出现了严重的耐药性，此外，细菌通过水平转移获得外源性耐药基因也加快了耐药菌株的产生。２００６年Ｓｃｉｅｎｃｅ发文报道，一株于１９３０年保存在实验室的金黄色葡萄球菌对目前临床所用抗生素都敏感，而一株从患者身上分离的金黄色葡萄球菌，几乎对所有的抗生素耐药，而这种耐药性在同一细菌内，呈现出对不同类的抗生

素的多重耐药机制［１］

。据世界卫生组织（ＷＨＯ）

统计，全世界每天约有５万患者死于感染性疾病，已经严重威胁着人类健康与社会发展，因此引起了人们的高度重视。其中，多重耐药菌的耐药问题尤为突出，为临床医治带来极大的困难。面对“耐药－新药研发－耐药”的恶性循环，且现有药物尚难有效控制新型耐药菌感染，因此药物化学家正努力研制新型抗耐药菌的药物，设计并筛选具有全新结构、独特作用机制或新作用靶位的新抗菌药，或与其他药物的杂合药物。噁唑烷酮类抗菌药是近３０年开发的新型抗菌药，是继磺胺类和喹诺酮类抗菌药后又一类上市全合成的抗菌药物，具有抑制多重耐药革兰阳性菌的功效，对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（Ｍｅ－ｔｈｉｃｉｌｌｉｎ　ｒｅｓｉｓｔａｎｔ　Ｓｔａｐｈｙ

ｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ，ＭＲＳＡ）、表皮葡萄球菌（Ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ　ｒｅｓｉｓｔａｎｔ　Ｓｔａｐｈｙ

ｌｏｃｏｃｃｕｓｅｐ

ｉｄｅｒｍｉｄｉｓ，ＭＲＳＥ）、耐万古霉素肠球菌（Ｖａｎｃｏ－ｍｙｃｉｎ　ｒｅｓｉｓｔａｎｔ　Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ，ＶＲＥ）、耐青霉素的肺炎链球菌（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ　ｒｅｓｉｓｔａｎｔ　Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐ

ｎｅｕ－ｍｏｎｉａｅ，ＰＲＳＰ）

和厌氧菌均有抗菌活性［２］

。由于噁唑烷酮类抗菌药作用机制独特，可抑制蛋白质合成

的起始阶段并与其他抗菌药物无交叉耐药性，从而备受关注，显示出很好的前景。

１　噁唑烷酮类作用机制

早期药物研究表明，

噁唑烷酮类抗菌药是细菌蛋白质合成的抑制剂，有着不同于其他抗菌药的独特作用机制，主要抑制细菌蛋白质合成的起始阶段，对于核糖体引导的肽链的延伸和终止阶段并无作用。通过抑制细菌蛋白质合成的初始阶段中核糖体与ｍＲＮＡ的结合，导致ｍＲＮＡ中与核糖体结合的序列３′端上游片段不能被识别，阻断了细菌蛋白质合成的初始翻译过程而起到抑菌作用。研究表明，噁唑烷酮类化合物与５０Ｓ亚基的Ａ位点结合，使其不能与ｆＭｅｔ－ｔＲＮＡ结合形成７０Ｓ功能性初始复合物，而７０Ｓ初始复合体的形成是细菌转译过程的重要步骤，从而抑制细菌蛋白质的合成，产生抗菌作

用［３－

４］。若７０Ｓ复合物已经形成，

与噁唑烷酮结合后又可抑制肽链由Ａ位点移向Ｐ位点，从而阻碍细菌蛋白的合成。而其他抗菌药物如肽酰转移酶抑制剂（如氯霉素、林可霉素）是通过与核糖体５０Ｓ亚基结合，抑制肽酰转移酶，进而阻断肽链延长，抑制细菌

DOI:10.137/j.cnki.1007-5038.2019.03.018

蛋白质合成；四环素类、大环内酯类、氨基糖苷类等抗生素作用于蛋白质合成的肽链延伸阶段，与噁唑烷酮抑制细菌蛋白合成的靶位不同。因此，噁唑烷酮类药物与其他抗菌药具有不同的作用位点和方式，不易与其他抑制蛋白合成抗菌药发生交叉耐药现象。

２　抗菌活性

在多项有关抗生素敏感性的研究显示，从皮肤、血液和肺分离菌株中进行药敏试验，发现革兰阳性

致病菌对噁唑烷酮总敏感度大于９９．９％［５］

。体外

敏感性研究表明，噁唑烷酮类抗菌药对对甲氧西林敏感或耐药性金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、链球菌、肺炎链球菌、无乳链球菌和肠球菌属等均具有良好活性。在出现对糖肽的抗药性的情况下，噁唑烷酮已成为万古霉素治疗中常伴有肾毒性的有效替代

方法［６］

。ＭＩＣ５０范围为０

．５ｍｇ／Ｌ～４ｍｇ／Ｌ，其对ＭＲＳＡ的ＭＩＣ≤４ｍｇ／Ｌ，ＰＲＳＰ的ＭＩＣ≤２ｍｇ

／Ｌ，ＶＲＥ的ＭＩＣ≤２ｍｇ／Ｌ。利奈唑胺在药物浓度４ｍｇ

／Ｌ时可抑制１００％的当前尤为存在的４种耐药革兰阳性菌。药效学研究显示，当Ｔ＞ＭＩＣ给药间隔时间内可增加被ＭＲＳＡ和ＰＲＳＰ感染动物模型存活率，表明噁唑烷酮耐受性良好。对卡它莫拉菌和流感嗜血杆菌具有中度活性，ＭＩＣ５０为４ｍｇ／Ｌ～８ｍｇ

／Ｌ。体外研究显示，噁唑烷酮对一些较少见的革兰阳性菌也具有活性，包括杆菌属、大部分奴卡菌、军团菌属、淋球菌及部分厌氧菌（如艰难梭菌、拟杆菌属、具核梭杆菌等），对于耐青霉素和耐头孢曲松的肺炎链球菌，噁唑烷酮的抗菌活性相当于或略逊于万古霉素。

３　结构修饰及构效关系

１９７８年杜邦公司报道了噁唑烷酮衍生物在控制真菌或细菌引起的植物感染方面的应用，且噁唑烷酮有抗菌活性的结构是对位氧代苯基。对衍生化合物进行结构改造，合成化合物Ｓ－６１２３（图１）体内外试验证明对大多数的金葡球菌、非肠球菌、链球菌等菌种有中等活性，但对人类疾病医治无效

［７－

８］。随

后对Ｓ－６１２３结构优化，并于１９８７年合成出２个具有抗菌活性的噁唑烷酮类化合物ＤｕＰ－７２１和ＤｕＰ－１０５（图２），ＤｕＰ－７２１证明对耐甲氧西林的金葡球菌、金葡球菌引起的表皮炎及其他一些Ｇ＋和Ｇ－厌氧菌和结核杆菌有显著活性，但因其毒性较大而终止了后续研究。后来，美国Ｐｈａｒｍａｃｉａ＆Ｕｐｊ

ｏｈｎ以ＤｕＰ－

７２１为先导化合物，借鉴喹诺酮类药物的结构修饰经验，合成了一系列５－（Ｓ）－乙酞氨基甲基噁唑烷酮化合物，从中选出２个化合物利奈唑胺（ｌｉｎｅｚｏｌ－ｉｄ）（图３）和依哌唑胺（ｅｐ

ｅｒｅｚｏｌｉｄ）（图４）进行了后续研究。其中，利奈唑胺于２０００年被美国ＦＤＡ批准上市，是第一个推向市场的噁唑烷酮类抗菌药，用于

治疗多重耐药革兰阳性菌引起的感染［

９］

。而另一个化合物依哌唑胺，在其Ⅰ期临床试验后中断了继续研究

。

图１　Ｓ－

６１２３的结构Ｆｉｇ

．１　Ｔｈｅ　ｃｈｅｍｉｃａｌ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ｏｆ　Ｓ－６１２

３图２　ＤＵＰ－７２１（Ｘ＝Ｃ）ＤＵＰ－

１０５（Ｘ＝Ｓ）的结构Ｆｉｇ

．２　Ｔｈｅ　ｃｈｅｍｉｃａｌ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ｏｆ　ＵＰ－７２１（Ｘ＝Ｃ）ａｎｄＤＵＰ－

１０５（Ｘ＝Ｓ

）图３　利奈唑胺的结构

Ｆｉｇ

．３　Ｔｈｅ　ｃｈｅｍｉｃａｌ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ｏｆ　ｌｉｎｅｚｏｌｉ

ｄ图４　依哌唑胺的结构

Ｆｉｇ．４　Ｔｈｅ　ｃｈｅｍｉｃａｌ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ｏｆ　ｅｐ

ｅｒｅｚｏｌｉｄ通过对上述噁唑烷酮类抗菌化合物的结构修饰及改造，对噁唑烷酮环（Ａ环）、噁唑烷酮环氮原子相连的芳环（Ｂ环）、芳环上的取代基（Ｃ环）以及噁唑烷酮环Ｃ５位上的侧链取代基的构效关系总结如下（图５）：①Ａ环与Ｃ５位侧链取代基为活性必需基团，在５位上引入酰胺，硫代酰胺，硫脲等可增加药物的体外抗菌活性；②Ｂ环可替换成吡啶环和吡咯

２０１动物医学进展　２０１９年　第４０卷　第３期（总第３０９期）

环，但必须遵循生物电子等排原理，替换后的衍生物对分枝杆菌的抗菌活性增强；③Ｃ环为吗啉环，３′和５′

由吸电子基团氟取代可增加化合物抗菌活性，尤其双氟取代活性最高［

１０］

。Ｃ环不是对细菌蛋白质合成起作用的必须基团，且不同基团替代Ｃ环对化合物抗菌活性的影响比较小，所以Ｃ环是结构改造优

化的重要位点［

１１－

１２］

。图５　噁唑烷酮的构效关系

Ｆｉｇ．５　Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　

ｏｆ　ｔｈｅ　ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ４　新型噁唑烷酮类化合物

近年来通过对噁唑烷酮类抗菌药的构效关系进一步改造，得到一些抗菌活性较好的化合物，并取得了良好的研究进展：

（１）泰地唑胺（ｔｏｒｅｚｏｌｉｄ）（图６），已于２０１４年由

美国ＦＤＡ批准上市［１３］

，成为了第２代噁唑烷酮类抗生素。其商品名磷酸泰地唑胺（Ｓｉｖｅｘｔｒｏ）是泰地唑胺的前物，该药进入人体后，在磷酸酶作用下转化为具有生物活性的泰地唑胺以发挥药效

［１４］

。磷酸

化形成的泰地唑胺磷酸盐能改善在水中的溶解性，能提高口服生物利用度，同时削弱了Ｃ５位羟基与单

胺氧化酶（ＭＡＯ）作用［１５］

。研究表明，对ＭＲＳＡ、ＶＲＥ和ＰＲＳＰ这３个菌种，泰地唑胺的ＭＩＣ值均低

于利奈唑胺，在减少耐药菌的出现的基础上，还具有增加药物疗效和缩短治疗时间的双重优势，在抑菌

活性、安全性及耐受性等方面得到了明显改善［

１６－

１７］。具有较强的杀菌作用，

可用于肺结核分支杆菌复杂疾病的治疗［

１８］

。图６　泰地唑胺的结构

Ｆｉｇ

．６　Ｔｈｅ　ｃｈｅｍｉｃａｌ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ｏｆ　ｔｏｒｅｚｏｌｉｄ（２）雷得唑来（ｒａｄｅｚｏｌｉｄ）（图７），是由Ｍｅｌｉｎｔａ－

Ｔｈｅｒａｐ

ｅｕｔｉｃｓ公司研发的具有联芳环结构的第２代噁唑烷酮抗菌剂，雷得唑来已经完成了两期临床试

验，第一种是社区获得性肺炎，其次是皮肤和皮肤结

构的并发症，然而，它仍停留在临床发展阶段［

１９］

。雷得唑来是一种试验用噁唑烷酮，具有优异的体内外活性，与利奈唑胺相比，其与核糖体５０ｓ亚基的结合更紧密，抗菌谱扩大，抗菌活性提高，对多数革兰阳性菌和部分革兰阴性菌都有较好的抗菌活性，同

时不良反应也较利奈唑酮少［

２０］

。雷得唑来可以迅速进入并积聚于吞噬细胞并达到浓度平衡，细菌产生的耐药性更低，从而发挥其抗菌作用。体外研究发现，雷得唑来在所有类型的细胞中具有相似的积累量，在所有模型相等质量浓度下，雷得唑来的抗菌作用均比利奈唑胺高１０倍左右。表明雷得唑来的胞内积累量在治疗细胞复发性或持续性感染中起着决定性作用。２０１２年雷得唑来获得美国ＦＤＡ资格认证，在２０１３年一项将雷得唑来用于治疗非复杂性

皮肤、皮肤结构感染（ｕＳＳＳＩ）和大肠杆菌分解代谢物基因活化蛋白的Ⅱ期临床试验已完成。２０１１年－２０１７年期间在治疗社区获得性肺炎的Ⅰ期和Ⅱ期

的临床试验结果表明雷得唑来安全有效［

２１］

。图７　雷得唑来的结构

Ｆｉｇ

．７　Ｔｈｅ　ｃｈｅｍｉｃａｌ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ｏｆ　ｒａｄｅｚｏｌｉｄ（３）ＲＷＪ－４１６４５７（图８），Ｊｏｈｎｓｏｎ　＆ＪｏｈｎｓｏｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ公司为了降低噁唑烷酮类化合物的

毒性和耐药性，开发了一类新型的吡咯并吡唑基取代的噁唑烷酮类化合物，处于Ⅰ期临床实验阶段，暂时未有临床数据报道。ＲＷＪ－４１６４５７的靶点主要是革兰阳性病原体，包括ＶＲＥ、ＭＲＳＥ、ＰＲＳＰ、ＭＲＳＡ等，其对ＭＲＳＡ、ＶＲＥ、ＰＲＳＰ的活性是利奈唑胺的２倍～４倍。体外试验中，

它具有较低的突变率，且在当前阶段也没有ＲＷＪ－

４１６４５７对抗结核活性进行评估［

２

２］。（４）ＬＣＢ０１－０３７１（图９），由韩国Ｌｅｇ

ｏ　Ｃｈｅｍ　ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ公司开发，

具有环状氨基腙结构，用于细菌性感染的治疗，对革兰阳性菌体内外抗菌活性增强，动物体内药效学与药动学特性好。体外试验数据表

明：该化合物对ＭＲＳＡ、

卡他莫拉菌、流感嗜血杆菌的ＭＩＣ值较低，活性为利奈唑胺的两倍，对ＶＲＥ的

活性与利奈唑胺相同［

２３］

。药物化学家正在积极做进一步相关研究以评价其临床有效性和安全性。

３

０１李晓婷等：

噁唑烷酮类抗菌药研究进展

图８　ＲＷＪ－

４１６４５７的结构Ｆｉｇ

．８　Ｔｈｅ　ｃｈｅｍｉｃａｌ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ｏｆ　ＲＷＪ－４１６４５

７图９　ＬＣＢ０１－

０３７１的结构Ｆｉｇ

．９　Ｔｈｅ　ｃｈｅｍｉｃａｌ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ｏｆ　ＬＣＢ０１－０３７１（５）ＰＮＵ－１００４８０（ｓｕｔｅｚｏｌｉｄ）（图１０），由辉瑞公司开发的ＰＮＵ－１００４８０化合物是将利奈唑胺的吗啉环氧原子替换为硫原子所得到类药物，目前已完成药物Ⅰ期动力学评估安全剂量的期临床试验。２０１１年进入Ⅱ期临床研，对肺结核敏感病人的Ⅱ期临床实验评估早期抗菌活性和全血活动对结核分枝杆菌显示平均活性高于利奈唑胺。另有研究表明，对多药耐药和广泛耐药的复杂结核病有较大治疗潜力，与抗结核药联用可缩短患者的疗程。且对于今后动物和人类的抗肿瘤药物研究具有一定的参考价

值［２４］

。该药作为治疗结核病的罕见性用药，已经获

准进入美国和欧洲市场

。

图１０　ＰＵＮ－

１００４８０的结构Ｆｉｇ

．１０　Ｔｈｅ　ｃｈｅｍｉｃａｌ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ｏｆ　ｓｕｔｅｚｏｌｉｄ（６

）噁唑烷酮杂合药物的研究。近些年与细菌耐药性斗争的过程中，各种方法和策略应运而生，科学家们发现针对噁唑烷酮抗菌药做出的结构优化的新靶点的新抗菌药也存在弊端，细菌也会很快产生针对新靶标的耐药机制，从而产生对这类化合物的耐药菌。因此，药学家们开始研发多靶点化合物（ｍｕｌｔｉｔａｒｇｅｔ　ｃｏｍｐ

ｏｕｎｄｓ）或具有双重抗菌作用的药物（ｄｕａｌａｃｔｉｏｎａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌｓ），研发方式主要是把噁唑烷酮与作用机制不同的抗菌药通过稳定的连接基团形成新分子。在体内，分子中的两类化学结构各自与不同的靶标结合，均表现出一定的抗菌活性且具有协同作用，因此被称为杂合药物（ｈｙ

ｂｒｉｄｄｒｕｇ

ｓ），其药代动力学过程和参数的可预测性与可控性更强［

２５］

。目前取得良好研究进展的化合物有噁唑烷酮———喹诺酮杂合物，代表化合物是咔哒唑胺（ｃａｄａｚｏｌｉｄ），是由瑞士Ａｃｔｅｌｉｏｎ公司开发，应用于对艰难梭菌相关性腹泻临床治疗，还有研究发现其还

有抗真菌和抗原生动物的活性，目前处于Ⅲ期临床研

究阶段［２６

］；还有噁唑烷酮———３－芳基四氯异喹啉杂合

药物、新型噁唑烷酮———吲哚羧酸酯等杂合药物。随着利奈唑胺的耐药性的逐步显现，深入研究噁唑烷酮抗菌剂的构效关系，开发更加广谱高效新型噁唑烷酮类抗菌剂具有很大的现实意义。

５　展望

综上所述，噁唑烷酮类抗菌药具有良好的药动学和药效学特征，对耐药菌敏感性，用于对革兰阳性菌感染的治疗。随着该药物的广泛使用，“道高一尺，魔高一丈”的细菌耐药性及不良反应日趋严重，除了导致感染性疾病外，也是潜在的继发其他疾病的罪魁祸首。从目前研究出的新型噁唑烷酮抗菌剂临床应用来看，在改善药效，扩大抗菌谱，提高生物利用度、安全性等方面做出了很大突破，为人类健康和社会发展做出了贡献。今后，在噁唑烷酮母核的生物电子等排替换，与其他经典抗菌剂拼合成杂合分子，以及噁唑烷酮定量构效关系方面对开发更加广谱，高效的新型噁唑烷酮类抗菌剂具有很大的发展前景，值得进一步研究。参考文献：

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２４．［１２］　Ｍｉｃｈａｌｓｋａ　Ｋ，Ｋａｒｐｉｕｋ　Ｉ，Ｋｒｏｌ　Ｍ．Ｒｅｃｅｎｔ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　ｐ

ｏ－ｔｅｎｔ　ａｎａｌｏｇｕｅｓ　ｏｆ　ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ　ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ　ａｇｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｂｉｏｏ－ｇ

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Ｅ　Ｍ，Ｂｏｔｈ　Ａ，Ｂｅｌｍａ　Ｒ　Ｃａｍｐｏｓ　Ｃ，ｅｔ　ａｌ．Ｔｅｄｉｚｏｌｉｄ　ｓｕｓ－ｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ　ｉｎ　ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ－ａｎｄ　ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ　Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓｆ

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１９６１．［１４］　Ｉｔａｎｉ　Ｋ　Ｍ，Ｓｈｏｒｒ　Ａ　Ｆ．ＦＤＡ　ｇｕｉｄａｎｃｅ　ｆｏｒ　ＡＢＳＳＳＩ　ｔｒｉａｌｓ：ｉｍｐ

ｌｉ－ｃａｔｉｏｎｓ　ｆｏｒ　ｃｏｎｄｕｃｔｉｎｇ　ａｎｄ　ｉｎｔｅｒｐｒｅｔｉｎｇ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｔｒｉａｌｓ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ－Ｉｎｆｅｃ　Ｄｉｓ，２０１４，５８（Ｓｕｐｐ

ｌ　１）：Ｓ４－Ｓ９．［１５］　Ｆｌａｎａｇ

ａｎ　Ｓ，Ｂａｒｔｉｚａｌ　Ｋ，Ｍｉｎａｓｓｉａｎ　Ｓ　Ｌ，ｅｔ　ａｌ．Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ，ｉｎ　ｖｉｖｏ，ａｎｄ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｓｔｕｄｉｅｓ　ｏｆ　ｔｅｄｉｚｏｌｉｄ　ｔｏ　ａｓｓｅｓｓ　ｔｈｅ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ｆｏｒ　ｐ

ｅ－ｒｉｐ

ｈｅｒａｌ　ｏｒ　ｃｅｎｔｒａｌ　ｍｏｎｏ－ａｍｉｎｅ　ｏｘｉｄａｓｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ａｎｔｉｍｉ－ｃｒｏｂ　Ａｇ

ｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２０１３，５７（７）：３０６０－３０６６．［１６］　Ｌｏｃｋｅ　Ｊ　Ｂ，Ｚｕｒｅｎｋｏ　Ｇ　Ｅ，Ｓｈａｗ　Ｋ　Ｊ，ｅｔ　ａｌ．Ｔｅｄｉｚｏｌｉｄ：ａ　ｎｏｖｅｌ　

ｏｘ－ａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ　ｆｏｒ　ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ：ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ｃｈａｒ－ａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ　Ｉｎｆｅｃ　Ｄｉｓ，２０１４，５８（Ｓｕｐｐ

ｌ　１）：Ｓ３５－Ｓ４２．［１７］　Ｄａｓ　Ｄ，Ｔｕｌｋｅｎｓ　Ｐ　Ｍ，Ｍｅｈｒａ　Ｐ，ｅｔ　ａｌ．Ｔｅｄｉｚｏｌｉｄｐｈｏｓｐ

ｈａｔｅｆｏｒｔｈｅ　ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ａｃｕｔｅ　ｂａｃｔｅｒｉａｌ　ｓｋｉｎ　ａｎｄ　ｓｋｉｎ　ｓｔｕｒｃｔｕｒｅｉｎ－ｆｅｃｔｉｏｎｓ：ｓａｆｔｙ　ｓｕｍｍａｒｙ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ　Ｉｎｆｅｃ　Ｄｉｓ，２０１４，５８（Ｓｕｐｐｌ１）：Ｓ５１－

Ｓ５７．［１８］　Ｄｅｓｈｐａｎｄｅ　Ｄ，Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ　Ｓ，Ｐａｓｉｐａｎｏｄｙ

ａ　Ｊ　Ｇ，ｅｔ　ａｌ．Ｔｅｄｉｚｏｌｉｄ　ｉｓｈｉｇｈｌｙ　ｂａｃｔｅｒｉｃｉｄａｌ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　Ｍｙｃｏｂａｃｔｅ－ｒｉｕｍ　ａｖｉｕｍ　ｃｏｍｐｌｅｘ　ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｊ　Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ　Ｃｈｅｍｏｔｈ，２０１７，７２（ｓｕｐｐｌ　２）：ｉ３０－ｉ３５．ｄｏｉ：１０．１０９３／ｊ

ａｃ／ｄｋｘ３０５．［１９］　Ｍｉｃｈａｌｓｋａ　Ｋ，Ｂｅｄｎａｒｅｋ　Ｅ，Ｇｒｕｂａ　Ｅ，ｅｔ　ａｌ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　ｓｐ

ｅｃ－ｔｒａｌ　ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｋｅｙ　

ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ　ｔｏ　ｔｈｅ　ｆｉｎａｌ　ｐｒｏｄｕｃｔ　ｏｆｔｈｅ　ｃｈｉｒａｌ　ｐｏｏｌ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　ｒａｄｅｚｏｌｉｄ［Ｊ］．Ｃｈｅｍ　Ｃｅｎ　Ｊ，２０１７，１１（１）：８２．ｄｏｉ：１０．１１８６／ｓ１３０６５－０１７－０３０９－

ｘ．［２０］　Ｐｈｅｔｓａｎｇ　

Ｗ，Ｂｌａｓｋｏｖｉｃｈ　Ｍ，Ｂｕｔｌｅｒ　Ｍ，ｅｔ　ａｌ．Ａｎ　ａｚｉｄｏ－ｏｘａｚｏ－ｌｉｄｉｎｏｎｅ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ　ｆｏｒ　ｌｉｖｅ　ｂａｃｔｅｒｉａｌ　ｃｅｌｌ　ｉｍａｇｉｎｇ　

ａｎｄ　ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｏｆ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ　ｖａｒｉａｎｔｓ［Ｊ］．Ｂｉｏｏｒｇ　Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ，２０１４，２２（２３）：４４９０－

４４９８．［２１］　Ｌｉａｐｉｋｏｕ　Ａ，Ｃｉｌｌａｎｉｚ　Ｃ，Ｔｏｒｒｅｓ　Ａ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ　ｄｒｕｇ

ｓ　ｉｎｐｈａｓｅ　Ｉ　ａｎｄ　ｐｈａｓｅ　ＩＩ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｔｒｉａｌｓ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｃｏｍｍｕ－ｎｉｔｙ－ａｃｑｕｉｒｅｄ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａ［Ｊ］．Ｅｘｐｅｒｔ　Ｏｐｉｎ　Ｉｎｖｅｓｔｉｇ　Ｄｒｕｇｓ，２０１７，２６（１１）：１２３９－

１２４８．［２２］　Ｔａｓｎｅｅｎ　Ｒ，Ｂｅｔｏｕｄｊｉ　Ｆ，Ｔｙａｇ

ｉ　Ｓ，ｅｔ　ａｌ．Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ　ｏｆ　ｏｘａｚｏ－ｌｉｄｉｎｏｎｅｓ　ｔｏ　ｔｈｅ　ｅｆｆｉｃａｃｙ　ｏｆ　ｎｏｖｅｌ　ｒｅｇｉｍｅｎｓ　ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　

ｂｅｄａｑｕｉ－ｌｉｎｅ　ａｎｄ　ｐｒｅｔｏｍａｎｉｄ　ｉｎ　ａ　ｍｏｕｓｅ　ｍｏｄｅｌ　ｏｆ　ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ［Ｊ］．Ａｎ－ｔｉｍｉｃｒｏｂ　Ａｇ

ｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２０１５，６０（１）：２７０．［２３］　Ｃｈｏ　Ｙ　Ｓ，Ｋｉｍ　Ｙ　Ｈ，Ｃｈｏｉ　Ｈ　Ｙ，ｅｔ　ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ　ｍｏｄｅｌｉｎｇ

ａｎｄ　ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ　ａｎａｌｙ

ｓｉｓ　ｏｆ　ＬＣＢ０１－０３７１，ａ　ｎｅｗ　ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ　ｕｎｄｅｒ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ　Ｔｈｅｒ，２０１７，３９（８

）：ｅ５２．［２４］　Ｌｏｒｅｔｏ　Ｅ　Ｓ，Ｔｏｎｄｏｌｏ　Ｊ，Ｏｌｉｖｅｉｒａ　Ｄ　Ｃ，ｅｔ　ａｌ．Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ　

ｏｆｍｉｌｔｅｆｏｓｉｎｅ　ａｎｄ　ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ　ａｇｅｎｔｓ　ｆｒｏｍ　ｍａｃｒｏｌｉｄｅ，ｏｘａｚｏｌｉｄｉ－ｎｏｎｅ，ａｎｄ　ｐｌｅｕｒｏｍｕｔｉｌｉｎ　ｃｌａｓｓｅｓ　ａｇａｉｎｓｔ　Ｐｙｔｈｉｕｍ　ｉｎｓｉｄｉｏｓｕｍａｎｄ　Ｐｙｔｈｉｕｍ　ａｐ

ｈａｎｉｄｅｒｍａｔｕｍ［Ｊ］．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ　Ａｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅ－ｍｏｔｈｅｒ，２０１８，６２（３）：０１６７８－

１７．［２５］　Ｓｂａｒａｇｌｉｎｉ　Ｍ　Ｌ，Ｔａｌｅｖｉ　Ａ．Ｈｙｂｒｉｄ　ｃｏｍｐ

ｏｕｎｄｓ　ａｓ　ａｎｔｉ－ｉｎｆｅｃ－ｔｉｖｅａｇｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｃｕｒｒ　Ｔｏｐ　

Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ，２０１７，１７（９）：１０８０－１０９５．［２６］　Ｅｎｄｒｅｓ　Ｂ　Ｔ，Ｂａｓｓｅｒｅｓ　Ｅ，Ａｌａｍ　Ｍ　Ｊ，ｅｔ　ａｌ．Ｃａｄａｚｏｌｉｄ　ｆｏｒ　

ｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ　ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ［Ｊ］．Ｅｘｐｅｒｔ　Ｏｐｉｎ　Ｄｒｕｇｓ，２０１７，２６（４）：５０９－

５１４．Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｏｎ　Ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ　Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ　Ａｇ

ｅｎｔｓＬＩ　Ｘｉａｏ－ｔｉｎｇ１，

２，

ＺＨＡＮＧ　Ｊｉ－ｙｕ１，

２

（１．Ｃｏｌｌｅｇｅ　ｏｆ　Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｇａｎｓｕ　Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒｅ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，

Ｌａｎｚｈｏｕ，Ｇａｎｓｕ，７３００７０，Ｃｈｉｎａ；２．Ｋｅｙ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　ｏｆ　Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｍｉｎｉｓｔｒｙ　

ｏｆ　Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒｅ，Ｌａｎｚｈｏｕ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　ｏｆＨｕｓｂａｎｄｒｙ　ａｎｄ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ａｃａｄｅｍｙ　

ｏｆ　Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｌａｎｚｈｏｕ，Ｇａｎｓｕ，７３００５０，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｅ　ｐｒｏｂｌｅｍ　ｏｆ　ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ　ｂａｃｔｅｒｉａｌ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｈａｓ　ｓｅｒｉｏｕｓｌｙ　

ｔｈｒｅａｔｅｎｅｄ　ｔｈｅ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｉｎｆｅｃ－ｔｉｏｕｓ　ｄｉｓｅａｓｅｓ　ａｒｏｕｎｄ　ｔｈｅ　ｗｏｒｌｄ．Ａｓ　ａ　ｒｅｓｕｌｔ，ｔｈｅ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　ｎｏｖｅｌ　ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ　ａｇｅｎｔｓ　ａｇａｉｎｓｔ　ｒｅｓｉｓｔａｎｔｂａｃｔｅｒｉａ　ｈａｓ　ｂｅｃｏｍｅ　ｔｈｅ　ｍａｉｎ　ｄｉｒｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　ｒｅｓｅａｒｃｈ．Ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ　ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　ａｒｅ　ａ　ｎｅｗ　ｃｌａｓｓｏｆ　ｔｏｔａｌｌｙ－ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ　ａｇｅｎｔｓ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｂａｃｔｅｒｉａｌ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ　ａｎｄ　ｃａｎ　ｉｎｈｉｂｉｔ　ｍｕｌｔｉ－ｄｒｕｇ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ　Ｇｒａｍ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｐａｔｈｏｇｅｎｓ．Ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅｓ　ｐｏｓｓｅｓｓ　ｔｈｅ　ｕｎｉｑ

ｕｅ　ａｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ａｎｄ　ｌｏｗ　ｃｒｏｓｓｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｔｏ　ｏｔｈｅｒ　ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌｓ，ａｎｄ　ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ　ｈａｖｅ　ｂｅｅｎ　ｗｉｄｅｌｙ　ｓｔｕｄｉｅｄ．Ａｆｔｅｒ　ｔｈｅ　ｆｉｒｓｔ　ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ　ａｎｔｉ－ｂａｃｔｅｒｉａｌ－ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ　ｌａｕｎｃｈｉｎｇ　

ｉｎｔｏ　ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　ｍａｒｋｅｔ　ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌｌｙ，ｎｅｗ　ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ　ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　ｗｅｒｅ　ｉｎ－ｔｒｏｄｕｃｅｄ　ｉｎｔｏ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｒｅｓｅａｒｃｈ，ａｎｄ　ｇｏｏｄ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｒｅｓｕｌｔｓ　ｗｅｒｅ　ｏｂｔａｉｎｅｄ．Ｉｎ　ｔｈｉｓ　ｐａｐｅｒ，ｔｈｅ　ａｃｔｉｏｎｍｅｃｈａｎｉｓｍ，ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ　ａｃｔｉｖｉｔｙ，ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　

ｏｆ　ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅｓ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｌａｔｅｓｔ　ｓｔｕｄｉｅｓ　ｏｎｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ　ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌｓ　ｗｅｒｅ　ｉｎｔｒｏｄｕｃｅｄ．Ｉｔ　ｌａｉｄ　ｔｈｅ　ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｄｅｖｅｌｏｐ

ｍｅｎｔ　ｏｆ　ｎｅｗ　ｏｘａｚｏｌｉｄｉ－ｎｏｎｅ　

ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌｓ．Ｋｅｙ　

ｗｏｒｄｓ：ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅｓ；ａｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ；ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ　ａｃｔｉｖｉｔｙ；ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ５

０１李晓婷等：

噁唑烷酮类抗菌药研究进展