药物制剂的稳定性研究

1. 药物制剂的贮存期

贮存期或货架时间（shelf-life）是指保证药品的质量在规定指标内的贮存时间或允许使用的期限。从广义上说，药品的质量应包括化学稳定性、物理稳定性、微生物稳定性、药效学稳定性和毒理学稳定性。如果以化学稳定性为考察指标，根据药物降解反应动力学可以计算出药品的贮存期。例如，某药物制剂以一级速度降解，其在25℃的一级降解反应速度常数为k25，若在贮存期内要求其主药量不得低于药品标示量的90%，则在25℃的贮存期为

t0.9 = 0.1063/k25

对于零级反应，降解90%贮存期与浓度有关，为

t0.9 = 0.1C0/k25

实际工作中，并不能简单地根据主药的标示量限度确定药物的贮存期，还需要考虑其它质量相关因素，在贮存过程中制剂的吸潮、结块、溶出度下降、霉变、产生的降解物质或相关物质等均是贮存期确定的重要参考因素。有些制剂的主药含量在贮存期内仍保持在规定标示量范围内，但降解物质的量却超出了限度，象阿司匹林片中阿司匹林的标示量可能保持在药典规定的90%~105%范围，但如果游离水杨酸若在贮存期内超过了限度，则该产品必须从货架上撤除，不能继续使用。

2. 药物制剂处方研究中的影响因素试验

根据Arrhenius公式和化学动力学速度方程，在较高温度下进行恒温加速试验或变温加速试验，测定药物含量变化的经时过程，可以预测在正常温度下的贮存期。具体的试验方法有多种，如经典恒温法、程序升温法、一点法、二点法等。这类试验比较适合于受温度影响比较明显的水解反应，特别对于溶液中的药物降解过程有较好的预测结果，结合观察制剂的外观、色泽等物理性状的变化，对处方的设计有重要指导作用和实际应用价值。例如对于注射液的处方研究，可以在有氧或填充惰性气体、加入不同抗氧剂及不同用量、不同pH等多种处方条件下制备注射液，在至少三个温度（例如40℃、60℃、80℃）放样并在每个温度测定4~5个时间点的含量或已知降解物的量，按照化学动力学方程拟合求算反应速度常数，用反应速度常数的对数对绝对温度的倒数作Arrhenius图，计算活化能，推算出在25℃的贮存期。（这个以前物理化学的时候讲过，我也不是很记得了，见谅哦）

这种方法对于光化反应，以及在无水状态或少量水存在下降解非常缓慢、非均相降解的固剂、半固剂，往往不符合Arrhenius规律，结果难以判断。另外，这类试验也难以全面分析含量以外的其它质量指标。所以在药物制剂的实际研究开发工作中，为了在较短的时间内了解处方中药物与辅料配伍的更全面的结果，通常对用不同辅料配伍制得的药物制剂在非包装条件下（液剂除外）进行影响因素试验，根据试验的结果调整处方和工艺。影响因素及试验条件如下表：

表2-3 影响因素及试验条件

稳定性加速试验是对采用上市包装的药物制剂放置在40℃，75%RH环境中的试验，检查与质量有关的各种变化。申请临床研究的样品需要至少每月1次、连续3个月的考察，申请生产许可的样品，需要至少6个月以上的考察。前3个月每月取样检查一次，6个月时再取样检查一次。一些不稳定药物的制剂不能耐受上述条件，可以在较低温度下同法进行，如30℃、25℃或在6~8℃进行，以便确定最适贮存条件。（可以用来估算药品贮存期的，但是最终数据要靠长期稳定性试验）

长期稳定性试验是指药品在上市包装和正常贮存条件下（一般为25℃）的留样观察，是药品贮存期确定的最终依据。所有剂型除必须考察性状、含量、有关物质等指标外，还应根据不同剂型、甚至具体的品种提出考察项目，表2-4列出了对一些剂型稳定性建议考查的主要项目。

表2-4 一些剂型的稳定性主要考查项目

对于你说的加速试验是否可以对等于长期实验，我也查了一下，论坛里面也是经验性的说法，一般来说加速1个月相当于长期三个月，6个月的加速相当于二年的长期，这也只是在理论上是成立的，但实际上有出入，并不是绝对的。这主要是根据阿伦尼乌斯方程来计算，但有时的确没有对应关系，所以最终还是要以长期考察结果为准。

希望这些资料对你有帮助。

 冯琪

 2010-2-21