中国医学科学院 阜外心血管病医院 肺血管病诊治中心 熊长明
2000年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology,ESC）推出第一版急性肺血栓栓塞症（急性肺栓塞）诊断和治疗指南（1），对于推广和规范急性肺栓塞的诊断和治疗起到重要作用。近年来随着急性肺栓塞的研究进一步深入以及一些多中心临床试验的完成，为急性肺栓塞的诊断和治疗提供了更多的循证医学证据。为此，欧洲心脏病学会2008年推出了新版急性肺栓塞诊断和治疗指南，该指南与ESC2000年指南相比，在危险分层、诊断策略及流程、溶栓和抗凝治疗等方面有一些更新（Eur Heart J， 2008；29：2276-2315）（2），且更为实用，可操作性强。本文将针对新指南中急性肺栓塞危险分层、诊断策略、溶栓及抗凝治疗指征和方案作一简要介绍。该指南中的推荐级别和证据水平见表1，表2。
表1 推荐级别
| I级 | 有证据证明和(或)意见普遍认为治疗或方法是有用的和有效的 |
| II级 | 对治疗或方法是否有用和有效证据存在不一致性和(或)意见有分歧 |
| IIa级 | 证据和(或)意见趋向于有用和有效 |
| IIb级 | 证据和(或)意见尚未完全确定其是否有用和有效 |
| III级 | 有证据证明和(或)意见普遍认为方法是无用和(或)无效的，有些情况下甚至可能是有害的 |
| A | 数据来源于多个随机临床试验或荟萃分析 |
| B | 数据来源于某个随机临床试验或大样本非随机研究 |
| C | 专家共识和/或小样本研究、回顾性研究、注册研究 |
由于肺动脉内血栓量的多少与病情严重程度并不一定呈平行关系，因此以往多根据肺动脉内血栓的形状、分布及血栓量的多少来评估急性肺栓塞的病情严重程度并不准确。急性肺栓塞的严重程度应依据急性肺栓塞相关的早期死亡风险（即住院或30天死亡率）来评估，因此，新指南建议用急性肺栓塞危险分层（高危、中危、低危）替代以往“大面积”、“次大面积”、“非大面积”肺栓塞术语。依据危险分层指标（包括临床特征、右心功能不全表现及心肌损伤标记物）对急性肺栓塞相关的早期死亡风险进行危险分层（表3）。并根据上述危险指标存在与否，可在床旁快速地将急性肺栓塞分为高危和非高危（中危、低危）患者（表4），这种危险分层将有助于针对不同的患者选择最佳的诊断措施及治疗方案。
表3 急性肺栓塞危险分层的主要指标
临床特征 休克
低血压a
右心功能不全 超声心动图示右心扩大
运动减弱或压力负荷过重表现
螺旋CT示右心扩大
BNP或NT-proBNP升高
右心导管术示右心室压力增大
心肌损伤标志物 心脏肌钙蛋白T或I阳性b
a：低血压定义：收缩压<90mmHg或血压降低>40mmHg达15分钟以上，除外新出现的心律失常、低血容量或败血症。
b:心型脂肪酸结合蛋白（H-FABP）是新出现的标志物，尚待确认。
表4 根据急性肺栓塞相关早期死亡风险的危险分层
早期死亡风险 危险分层指标 推荐治疗
临床表现 右心室功能不全 心肌损伤
（休克或低血压）
高危 + （+）a （+）a 溶栓或栓子切除术
(>15%)
非高危
中危 － + +
(3％-15％) － + － 住院治疗
－ － +
低危(<1%) － － － 早期出院或院外治疗
a:当出现低血压后休克时就不需要评估右心功能和心肌损伤情况。
二、急性肺栓塞诊断策略（表5）
首先是要提高急性肺栓塞的诊断意识，尽快明确诊断并给予相应的处理。高危和非高危急性肺栓塞患者的预后不同，因此临床诊断流程和处理亦不相同（图1，图2）。肺动脉造影虽然是诊断肺栓塞的金标准，但该检查毕竟有创、花费高、有一定风险，对于病情不稳定的高危患者应避免常规进行肺动脉造影，以增加死亡和出血风险。尽量综合利用多项无创检查（如D－二聚体、加压下肢血管多普勒超声检查、核素肺灌注、增强CT）对急诊和住院可疑肺栓塞患者进行筛查。
可疑高危急性肺栓塞患者（伴低血压或休克）
是否具备立即进行肺动脉增强CT检查
否 是
超声心动图
右心负荷 增强CT检查
不增加 增加 阳性 阴性
具备增强CT检查条件
且病情稳定
按肺栓塞治疗 寻找其他病因
寻找其他病因 缺乏其他检查 考虑溶栓或血栓切除
或病情不稳定
图1 可疑高危急性肺栓塞患者诊断流程
可疑非高危急性肺栓塞患者（不伴低血压或休克）
评估肺栓塞临床可能性
低度或中度可能 高度可能
D－二聚体 增强CT
阴性 阳性 无肺栓塞 有肺栓塞
不治疗 增强CT 不治疗 治疗
或进一步寻找其他原因
无肺栓塞 有肺栓塞
不治疗 治疗
图2 可疑非高危急性肺栓塞诊断流程
表5 诊断策略推荐级别及证据水平
| 诊断策略推荐 | 推荐级别 | 证据水平 |
| 可疑高危PE | ||
| 高危PE伴有休克或低血压征象，推荐做急诊CT或者床旁超声心动图（取决于是否具备检查条件及患者临床情况）以明确诊断。 | I | C |
| 可疑非高危PE | ||
| 非高危PE中，推荐根据临床预测法则或临床经验评估急性肺栓塞的临床可能性。 | I | A |
| 急诊科室患者推荐行血清D-二聚体检测以减少不必要的影像学检查，最好使用敏感度高的检验方法。 | I | A |
| 特定可疑PE患者做下肢静脉加压超声检查寻找DVT，若结果阳性可避免进一步影像学检查。 | IIb | B |
| 血流动力学及血压正常的患者不推荐常规行超声心动图检查。 | III | C |
| 当临床评估与无创影像检查结果不相符时应考虑肺动脉造影。 | IIa | C |
| 推荐评估PE的临床可能性（低度，中度，高度）作为急性肺栓塞有效诊断标准。 | I | B |
| 可疑非高危PE | ||
| PE低度临床可能 | ||
| D-二聚体水平正常（用高度或中度敏感的检测方法）可排除PE。 | I | A |
| 肺灌注显像正常排除PE。 | I | A |
| 通气/灌注扫描显示低度或中度可能时可排除PE， 特别是同时近端静脉加压超声成像阴性时。 | IIa | B |
| MDCT阴性完全可以排除PE。 | I | A |
| SDCT阴性只在近端静脉加压超声成像同时为阴性时可排除PE。 | I | A |
| 通气/灌注扫描高度可能时可诊断PE，但 应考虑对特定患者行进一步检查以证实PE。 | I | A |
| 静脉加压超声成像显示近端DVT可以证实PE存在。 | IIa | B |
| 如果静脉加压超声成像仅显示远端DVT，应考虑行进一步检查证实PE。 | IIb | B |
| SDCT或MDCT显示段水平或更多近端血栓时可以肯定PE诊断。 | I | B |
| 发现亚肺段水平血栓时应考虑行进一步检查证实PE。 | IIa | B |
| 可疑非高危PE | ||
| PE中度临床可能 | ||
| D-二聚体水平正常（用高度或中度敏感的检测方法时）可以排除PE。 | I | A |
| 用低敏感性检验方法检测D-二聚体水平正常时应考虑行进一步检查证实PE。 | IIa | B |
| 肺灌注显像正常排除PE。 | I | A |
| 通气/灌注扫描显示低度或中度可能时应进一步检查以明确PE诊断。 | I | B |
| MDCT阴性可排除PE。 | I | A |
| SDCT阴性且近端静脉加压超声成像为阴性时可排除PE。 | I | A |
| 肺通气灌注扫描显示高度可能时可肯定PE诊断。 | I | A |
| 静脉加压超声成像显示近端DVT时可PE诊断。 | I | B |
| 静脉加压超声成像仅显示远端DVT，应考虑行进一步检查以证实PE。 | IIa | B |
| SDCT或MDCT发现段水平或更多近端血栓时可以肯定PE诊断。 | I | A |
| SDCT或MDCT显示仅亚段血栓时应考虑行进一步检查以肯定PE诊断。 | IIb | B |
| 可疑非高危PE 。 | ||
| PE高度临床可能。 | ||
| 高度临床可能患者不推荐常规检查D-二聚体，因为即使用高度敏感的检查方法检测D-二聚体是阴性也无法肯定地排除PE。 | III | C |
| 当CT阴性，患者应考虑行进一步检查以排除PE。 | IIa | B |
| 肺通气灌注扫描显示高度可能时可以肯定PE诊断。 | I | A |
| 静脉加压超声成像显示近端DVT可以证实PE。 | I | B |
| 静脉加压超声成像仅显示远端DVT，应考虑行进一步检查以证实PE。 | IIb | B |
| SDCT或MDCT显示段水平或更多近端血栓时可以诊断PE。 | I | A |
| 发现亚肺段水平血栓时应考虑行进一步检查以明确PE诊断。 | IIb | B |
随机试验已证实，溶栓治疗可迅速溶解血栓，缓解血栓栓塞造成的血管闭塞，改善血流动力学和心功能。多中心临床研究表明尿激酶和链激酶静点12-24小时疗效相同。与尿激酶以4400/Kg/h的速度静脉点滴12-24小时相比，100mg rtPA（recombinant tissue plasminogen activator ，rtPA）静脉2小时输注可更快改善血流动力学，但尿激酶静点完毕后二者的溶栓效果无明显差异。同样，rtPA静脉2小时输注优于链激酶静脉12小时（以100000IU/h的速度），但相同剂量链激酶静点2小时溶栓效果与rtPA相同。此外，2项临床试验观察了2小时静脉输注rtPA 100mg与快速输注（0.6mg/kg ，15min）rtPA的溶栓效果，结果表明2小时给药方案有轻微加快症状改善并轻微增加出血率的趋势，但两者无明显差异。经导管肺动脉内局部注入rtPA（低剂量）未显示比外周静脉溶栓有任何优势。这种给药方式可增加穿刺部位出血的风险，因此应尽量避免。已经批准用于临床的急性肺栓塞溶栓治疗方案见表6。
溶栓指征：心源性休克及/或持续低血压的高危肺栓塞患者，如无绝对禁忌证，溶栓治疗是一线治疗。对非高危患者不推荐常规溶栓治疗。但对于一些中危患者全面考虑出血风险后可给予溶栓治疗，溶栓治疗不用于低危患者。
表6 急性肺栓塞的溶栓药物与用法
链激酶：25万IU静脉负荷，给药时间30分
钟，继以10万IU/h维持12-24小时
快速给药：150万IU静点2小时
尿激酶：4400IU/Kg静脉负荷量10min，继
以4400IU/Kg/h维持12-24小时
快速给药：300万IU静点2小时
rt-PA ： 100mg静点2小时
或0.6mg/Kg静点15分钟（最大剂量50mg）
溶栓治疗时间窗：约92%患者对溶栓治疗有反应，表现为36小时内临床及超声心动图的改善。症状出现48小时内溶栓获益最大，但溶栓治疗对症状发生6-14天的患者仍有效。
溶栓治疗禁忌证：溶栓治疗主要并发症是出血，尤其存在潜在疾病及并存多种疾病时。随机临床研究表明，大出血累计发生率为13%，颅内出血/致命性出血发生率为1.8%。因此溶栓前要仔细询问溶栓的禁忌证（表7），权衡出血获益风险。
表7 急性肺栓塞溶栓治疗禁忌证
绝对禁忌证
任何时间出血性或不明原因的脑卒中
6个月内缺血性脑卒中
中枢神经系统损伤或肿瘤
3周内大创伤、外科手术、头部损伤
近一月内胃肠道出血
已知的活动性出血
相对禁忌证
6个月内短暂性脑缺血发作
口服抗凝药
妊娠或分娩1周内
不能压迫的血管穿刺
创伤性心肺复苏
难治性高血压(收缩压>180 mmHg)
晚期肝病
感染性心内膜炎
活动性消化性溃疡
四、急性肺栓塞的抗凝治疗
1、初始抗凝治疗
抗凝治疗在急性肺栓塞治疗中具有重要的作用。肺栓塞初始抗凝治疗的目的是减少死亡及再发栓塞事件。快速抗凝只能通过非口服形式给药，如静脉普通肝素、皮下注射低分子量肝素或皮下注射磺达肝癸钠。一旦怀疑肺栓塞，在患者等待进一步确诊过程中即应开始抗凝治疗。在非口服抗凝治疗后给予患者口服维生素K拮抗剂。若已应用静脉普通肝素，则80U/Kg静脉负荷，然后18U/Kg/h静脉点滴。随后肝素的剂量应根据APTT结果来调整，使APTT维持在正常对照的1.5至2.5倍。（表8）。在静脉负荷普通肝素4-6小时后检测APTT，然后每次剂量调整后3小时复查，达到目标治疗剂量后可每天复查1次APTT。值得注意的是APTT不是显示肝素抗凝强度的理想指标。因此，如果抗Xa因子肝素水平不低于0.35IU/ml，即使APTT低于治疗目标，也没有必要增加普通肝素滴注速度超过1667U/h（相当于40000U/天）。
低分子量肝素应谨慎用于肾功能不全患者，其剂量调整需依据抗Xa因子水平。静脉输注普通肝素对严重肾功能损害（肌酐清除率<30ml/min）患者是首选的初始抗凝方案，因其不经肾脏代谢，而且对于高出血风险患者，其抗凝作用可迅速被中和。对其他急性肺栓塞患者，低分子量肝素可替代普通肝素，且无需监测APTT。
表8 根据APTT调整静脉普通肝素剂量表
APTT 剂量调节
秒 正常对照的倍数
首剂负荷量80IU/kg,
随后18IU/(kg.h)维持
<35 <1.2 80IU/kg 静脉推注,然后
增加4IU/(kg.h)
35 1.21.5 40IU/kg 静脉推入, 然后
增加2IU/(kg.h)
4670 1.52.3 剂量不变
7190 2.33.0 将维持量减少2IU/(kg.h)
>90 >3.0 停药1h,随后减量
3IU/(kg.h)继续给药
表9列举了目前已证实可用于急性肺栓塞治疗的几种低分子量肝素。其他的被批准用于治疗深静脉血栓形成的低分子量肝素，有时也用于治疗肺栓塞。低分子量肝素并不被推荐用于血流动力学不稳定的高危肺栓塞患者，因为目前一些
表9 低分子量肝素和磺达肝癸钠给药方案
药物 剂量 间隔时间
Enoxaparin 1.0 mg/kg 每12 h一次
（克赛） 或1.5 mg/kg 一天一次
Tinzaparin 175 U/kg 一天一次
（亭扎肝素）
Fondaparinux 5 mg (体重50 kg) 一天一次
（磺达肝癸钠） 7.5 mg (体重50–100 kg)
10 mg (体重100 kg)
比较普通肝素和低分子量肝素的抗凝效果和安全性的临床试验中并不包括这些高危患者。由于肝素可导致肝素诱导的血小板减少症（heparin induced thrombocytopenia，HIT），因此应用普通肝素或低分子量肝素的患者，应该定期监测血小板计数。选择性Xa因子抑制剂磺达肝癸钠（Fondaparinux），可作为低分子量肝素的替代药物。由于磺达肝癸钠的半衰期长达15-20个小时，可以一天一次皮下给药。目前没有发现接受磺达肝癸钠治疗的患者发生HIT，因此不必监测血小板计数。普通肝素、低分子量肝素和磺达肝癸钠抗凝治疗应持续5天以上。维生素K拮抗剂应尽早应用，最好在非口服抗凝剂治疗的当天开始应用。当国际标准化比值（INR）连续两天以上维持在2.0—3.0时停用非口服抗凝剂。华法林起始剂量最好为5mg 或者7.5mg，对于年轻（小于60岁）患者或者健康的院外患者起始剂量通常为10mg；而对于老年及住院患者，起始剂量通常为5mg。随后的治疗剂量应根据INR进行调整，使其维持在2.5左右（2.0-3.0）的水平。
总之，对于确诊肺栓塞的患者以及尚待进一步确诊的高度和中度可疑肺栓塞患者应立即应用普通肝素、低分子量肝素和磺达肝癸钠抗凝治疗。除高危出血患者及伴有严重肾功能不全患者外，皮下注射低分子肝素或磺达肝素可作为初始抗凝治疗的选择。急性肺栓塞初始治疗策略见表10。
表10 急性肺栓塞初始治疗策略推荐级别和证据水平
| 即刻治疗推荐 | 推荐级别 | 证据水平 |
| 高危PE | ||
| 高危PE患者应立即使用普通肝素抗凝治疗。 | I | A |
| 体动脉低血压应纠正以预防右室衰竭进展和PE导致的死亡。 | I | C |
| PE伴低血压患者推荐使用血管收缩药物。 | I | C |
| PE伴低心排量和正常血压患者可使用多巴酚丁胺和多巴胺。 | IIa | B |
| 不推荐大量补液。 | III | B |
| 低氧患者应给予氧疗。 | I | C |
| 高危PE伴心源性休克和/或持续动脉低血压患者应使用溶栓治疗。 | I | A |
| 高危PE存在溶栓绝对禁忌或溶栓失败患者推荐外科肺动脉血栓切除术。 | I | C |
| 高危PE存在溶栓绝对禁忌或溶栓失败患者推荐经导管近端肺动脉血栓切除术或碎栓术。 | IIb | C |
| 非高危PE | ||
| 高度或中度临床可能PE患者在等待明确诊断过程中应立即开始抗凝治疗。 | I | C |
| 大多数非高危PE患者推荐使用低分子量肝素(LMWH)或磺达肝癸（fondaparinux）钠作为初始抗凝治疗 | I | A |
| 初始治疗时，高危出血和严重肾功不全的患者，推荐应用普通肝素，使APTT目标范围达到正常1.5-2.5倍。 | I | C |
| 初始抗凝治疗使用低分子量肝素或磺达肝癸钠应至少持续5天。 肝素和维生素K拮抗剂合用直到INR达到目标值后2天停用肝素。 | I I | A C |
| 非高危患者不推荐常规溶栓治疗，但某些中危PE患者应考虑溶栓 | IIb | B |
| 低危PE患者不推荐溶栓治疗 | III | B |
急性肺栓塞患者长期抗凝治疗的目的是预防致死性及非致死性静脉血栓栓塞事件。大部分患者长期应用维生素K拮抗剂，而肿瘤患者长程应用低分子量肝素比维生素K拮抗剂更加安全有效。应用维生素K拮抗剂应使INR维持在2.5左右（2.0-3.0）。由暂时或可逆性诱发因素（服用雌激素、妊娠、临时制动、创伤和手术）导致的肺栓塞患者推荐抗凝时程为3个月。对于无明显诱发因素的首次肺栓塞患者（特发性静脉血栓）建议抗凝至少3个月，3个月后评估出血和获益风险再决定是否长期抗凝治疗，对于无出血风险且方便进行抗凝监测的患者建议长期抗凝治疗。对于再次发生的无诱发因素的肺栓塞患者建议长期抗凝。对于静脉血栓栓塞危险因素长期存在的患者应长期抗凝治疗。如癌症、抗心磷脂抗体综合征、易栓症等。急性肺栓塞长期抗凝治疗推荐级别和证据水平见表11。
表11 急性肺栓塞长期治疗策略推荐级别及证据水平
| 长期治疗推荐 | 推荐级别 | 证据水平 |
| 有可逆危险因素继发性PE推荐维生素K拮抗剂治疗3月。 | I | A |
| 无诱因PE患者推荐维生素K拮抗剂治疗至少3月。 | I | A |
| 无诱因低出血风险初发PE患者如果能达到稳定的抗凝治疗，推荐长期口服抗凝剂。 | IIb | B |
| 无诱因再发PE患者推荐长期抗凝治疗。 | I | A |
| 应定期评估长期抗凝治疗患者持续治疗的风险/获益比值。 | I | C |
| 伴肿瘤PE患者推荐最初3－6个月使用低分子量肝素抗凝。 此后维生素K拮抗剂或低分子量肝素的抗凝治疗应持续使用或直到肿瘤治愈。 | IIa I | B C |
| PE患者，无论治疗持续时间长短，维生素K拮抗剂剂量应调整维持目标INR值在2.5（范围2.0-3.0）。 | I | A |
下腔静脉滤器植入可有效地预防下肢静脉血栓脱落导致致命的肺栓塞。但目前尚缺乏足够的循证医学证据支持对于下肢近端静脉血栓形成患者常规植入下腔静脉滤器。因此该指南推荐存在抗凝禁忌和静脉血栓栓塞症再发的高危患者可植入下腔静脉滤器。
参考文献
1.Torbicki A,van Beek EJR,Charbonnier G,et al.The Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology. Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Eur Heart J ,2000,21:1301-1336.
2.Torbicki A, Perrier A , Konstantinides S,et al.The Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology. Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Eur Heart J ,2008, 29, 2276–2315.
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