肿瘤靶向纳米递药系统的研究进展

肿瘤靶向纳米递药系统的研究进展

罗智琳,李娟

(中国药科大学药剂教研室,江苏南京210009)

摘要：该文就纳米粒的发展、纳米技术在肿瘤靶向药物递送中的应用进行综述，并对其存在的问题和发展趋势进行了探讨。

关键词：纳米粒；肿瘤；靶向；药物递送

!!!!!!广义的纳米递药系统包括纳米囊、纳米球、脂质体、固体脂质纳米粒和聚合物胶束。纳米囊是一种囊泡系统，该系统将药物在聚合物膜包裹的空腔中。纳米球是一种基质系统，该系统将药物物理地均匀地分散。纳米粒是由大分子物质组成的固态胶粒，粒径为10~1000nm[1]。但是，粒径大于200nm的纳米粒适用性不高，因此纳米药物一般需小于200nm。一般而言，药物被溶解、嵌入、吸附、结合或包裹于纳米基质。通过改变纳米粒的制备方法，可以得到具有不同性质和释放特性的纳米粒，以筛选出最佳递送药物或包封药物的纳米粒[2,3,4]。纳米载体在改善药物的治疗指数方面很有潜力，它们能够增强药物疗效，降低药物毒性，延长药物处于稳态治疗水平的时间。纳米载体还能改善药物水溶性和稳定性，使得更多潜在有效的新化学实体得以开发。此外，纳米载体还能促进靶向递药系统的发展[5,6]。

肿瘤的多血管状态具有很高的异质性，它从血管坏死区域至血管稠密区域均有分布，以维持肿瘤生长所需氧气和营养素的供应。肿瘤血管与正常血管相比有几处异常，包括有变体的上皮细胞的高比例增育，血管曲折度的增强和周皮细胞的缺乏。肿瘤微血管的通透性增强，该过程由以下异常分泌作用参与调节：脉管内皮组织生长因子、缓激肽、氧化亚氮、前列腺素、和基质金属蛋白酶。这些大分子穿透肿瘤微脉管系统的转运，依赖于内皮结点或跨内皮通道的打开。研究者估测不同模型中的转运通道的截流孔径小于1μm，体内脂质体渗透至肿瘤异种嫁接物的测定结果表明截流粒径小于400 nm。通常，粒子的穿透性与其粒径成反比，较小的粒子(<200nm)更易于穿透肿瘤微脉管系统。这些微脉管系统的易于透过性和淋巴系统的缺乏，导致增强的渗透和滞留效应（EPR效应），通过纳米载体在肿瘤组织的高浓度累积实现对肿瘤的被动靶向。这些纳米载体可以进一步修饰以达到肿瘤主动靶向，通过对纳米载体表面进行配基修饰，如抗体、适体、肽或其它能识别肿瘤特异性或肿瘤连接抗原的小分子。纳米技术于肿瘤靶向递药系统中的应用是振奋人心的、很有前景的研究领域。

1纳米粒作为药物递送载体的优势

纳米粒作为药物递送载体的优势主要基于其两个基本性质：粒径小和生物可降解材料的使用。由于纳米粒的粒径小，它们可以从炎症部位的内皮组织、上皮组织（如肠道或肝脏）或肿瘤中渗透或穿透毛细管。通常，这些粒子的纳米级粒径使其能被多种类型的细胞和药物特异性聚集的靶部位有效摄取。许多研究表明纳米粒与微粒(>1μm)相比具有更多作为药物递药系统的优势。纳米粒与大一些的微粒相比有另外一个优点，即它们更适于静脉注射。人体最小的毛细血管直径为5～6μm。于血流中分布的粒子必须显著小于5μm，并且不能形成聚集物，以确保离子不会形成血栓。生物可降解材料制得的纳米粒可以使其于靶部位长达数天甚至数星期持续释放药物。2肿瘤靶向递药系统中的纳米技术

2.1生物可降解聚合物纳米粒聚合物纳米粒是肿瘤化疗中最有效的纳米载体。可以通过对这些纳米粒的表面进行功能性修饰，以特异性靶向肿瘤细胞的目的，并且延长体循环半衰期时间以增强药物的治疗效果。这些纳米粒表面通常具有空间稳定性，这是通过接枝、共价结合、或在其表面吸附亲水性聚合物（如PEG）达到的。聚合物纳米粒易于按配方制造成亲水性或疏水性小分子药物的递送载体，不仅如此，聚合物系统也已发展成为大分子的递送载体，如蛋白质和核酸。

Farokhzad等研制了包载多烯紫杉醇的PLA和PLGA聚合物靶向纳米粒，该纳米粒可以靶向位于前列腺癌细胞表面的前列腺特异性膜抗原(PSMA)，并且该纳米粒能被有效表达PSMA蛋白的细胞特异性吞食，实验表明该纳米粒在体内外均表现出良好的靶向性。Farokhzad等证明了这些粒子的瘤内注射可以根除5/7大鼠的肿瘤，另外两只大鼠的肿瘤体积与对照组相比小很多。这些靶向纳米粒将药物直接释放进入肿瘤细胞中，使得药效增强和全身毒性减少。

2.2胶束和脂质体胶束是两亲性共聚物的球状分子集合。胶束的核心能包载疏水性药物。胶束具有是像冠冕一样的亲水性的外壳，这使得胶束为水溶性，因此胶束能递送水难溶性物质。喜树碱(CPT)是一种拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，CPT对肿瘤有较好的疗效，但是CPT却因其水难溶性、不稳定性和毒性而在临床应用中受到。将生物相容性的、靶向的空间稳定胶束(SSM)作为CPT的纳米载体(CPT-SSM)，SSM增溶CPT虽然很昂贵，但是可以重复利用，并且还能避免药物聚集体的形成。此外，由PEG衍生磷脂组成的SSM是CPT递送的绝佳载体，由于其粒径为14nm，并且能穿过肿瘤和炎症组织中有漏隙的微脉管系统。这种被动靶向使得药物在肿瘤组织高浓度聚集，并且减少了药物对正常组织的毒性。

脂质体由天然的或合成的类脂形成的两亲性单层或多层膜结构的纳]。类脂具有亲水性头部和疏水性尾部。脂质体通过疏水作用形成脂质双分子层，它能同时包载亲水性和疏水性分子。尽管脂质体的临床应用比较成功，但是这些纳米载体依然受到了稳定性欠佳和药物体内释放曲线欠佳的局限。因此，更深入的研究聚焦在了研制稳定的和pH敏感性脂质体上，使得这种脂质体能在酸性环境下释放药物。

2.3水凝胶纳米粒水凝胶纳米粒是一种使用疏水性多糖包载和递送药物、治疗蛋白或疫苗抗原的粒子。一种使用胆固醇芽霉菌糖的新的递药系统展示了很好的应用前景。在这个系统中，四种胆固醇分子自聚集形成子疏水性核，外层为芽霉菌糖，胆固醇纳米粒稳定地陷入蛋白质中，形成了杂种复合体。该粒子能刺激免疫系统，并且易于被树突状细胞吸收。而粒径较大的水凝胶能包载和释放单克隆抗体。

姜黄素是从一种烹调调味品姜黄根中提取出来的物质，很早以前人们就发现它具有抗癌作用。然而，姜黄素于的临床应用确受限于其水难溶性和极微小的全身生物利用度。这个问题通过将姜黄素包载于水凝胶纳米粒中得到解决，因而创造了“纳米姜黄素”。

2.4树枝状分子树枝状大分子是一种球状大分子，分为核心、支链单元和表面基团三个部分。采用优选的合成方法，可以合成出用作治

收稿日期：2010-03-20

1705医学信息2010年06月第23卷第6期Medical Information.Jun.2010.Vol.23.No.6临床医学

收稿日期：2010-04-05浅谈老年消化性溃疡与消化道穿孔的临床护理

刘红梅

（许昌市第二人民医院，河南许昌461000）

!!!!!!消化性溃疡主要指发生在胃和十二指肠的慢性溃疡，即胃溃疡和十二指肠溃疡，因溃疡的形成与胃酸-胃蛋白酶的消化作用有关而得名，是常见的慢性消化系统疾病。胃溃疡的发病年龄较迟，在60岁以上的老人中并不少见；十二指肠溃疡虽然多发于青壮年，但也可见于老年人。其病理特点是胃或十二指肠内壁慢性溃疡形成。以慢性反复发作性上腹痛为主要临床表现。消化性溃疡老人常合并缺铁性贫血和贫血性心脏病。

消化性溃疡急性穿孔是一种常见的急腹症，通常诊断不难，但部分病例缺乏典型症状，易延误诊疗。

1临床资料

1.1一般资料我院收治经胃镜或手术病理确诊的消化性溃疡患者46例，男29例，女17例，年龄60-82岁，平均67.8岁，病程15天-36年。胃溃疡46例，十二指肠溃疡26例，复合性溃疡6例。合并疾病有高血压病、冠心病、慢性支气管炎、糖尿病、脑梗死、脑动脉硬化等。并发症有消化道出血、幽门梗阻、贫血等。

1.2临床特点这些患者的临床症状及体征表现不典型，主要表现为：①腹痛时间短，症状很快减轻或消失；②腹痛呈阵发性，伴腹肌紧张，无明显反跳痛；③腹痛部位局限，通常在上腹或右上腹明显，易误诊为急性胆囊炎；④突然出现脐周疼痛，不放射。腹部平坦，呼吸略受限，脐周及右下腹部压痛明显，轻度肌紧张，反跳痛，肝浊音界不缩小，膈下无明显游离气体。以急性阑尾炎手术为例，术中发现阑尾炎症状轻，仔细探查时才发现胃或十二指肠球部溃疡穿孔；⑤除以上症状外，均表现腹部体征轻，无明显肝浊音界缩小或消失，腹部X 线透视也无明显膈下游离气体。

1.3治疗方法以药物治疗为主，选用抑制胃酸分泌、保护胃粘膜、减少损害因素的药物。包括：H2受体拮抗剂（甲氰咪胍、雷尼替丁），质子泵抑制剂（PPI）奥美拉唑，胃粘膜保护剂（胶体铋或思密达）。对幽门螺旋杆菌（HP）检测阳性者使用羟氨苄青霉素、庆大霉素、甲硝唑等，伴消化道出血者加用止血剂。

1.4消化性溃疡急性穿孔消化性溃疡穿孔时肝浊音缩小或消失，X线检查有气腹征，这对诊断很有价值，但也有出现阴性者，很易造成假象。这是因为穿孔小，穿孔后短时间内即被大网膜粘连或食物残渣堵塞、幽门痉挛等，致胃内气体不易通过等，因此腹腔内游离气体少，难发现。此种情况，在间隔一定时间后再进行体检腹透，有利于对本病的诊断。单凭肝浊音界缩小或消失、膈下游离气体影等来诊断消化性溃疡急性穿孔是不全面的。

消化性溃疡急性穿孔有时是不典型的。对于不典型症状的消化性溃疡急性穿孔我们应予高度警惕，避免延误诊疗。尤其是老年患

疗或诊断的新类别的树枝状分子。单个树枝状分子就能同时包载一种治疗药物、一种诊断剂和一种活性靶向分子。

在早期的研究中，树枝状分子为基础的递药系统致力于如何包载药物。然而，树枝状分子对药物释放的控制非常困难。近来，聚合物和树枝状分子化学的发展孕育了一类名叫树枝化(dendronized)聚合物的新分子，该聚合物是线性聚合物，它们在每个重复单元上都具有树突。它们的性能却不同于线性聚合物，它们具有药物递送优势，这是因为它们延长了循环时间。另外一个途径是将药物通过合成或共价结合连接至树枝状分子上，在其间掺入一个可降解键即可以控制药物的释放。将阿霉素(DOX)接合至一种生物可降解树枝状分子上，经过仔细设计其分子大小和分子结构后，它可以具有在血液中的最佳循环时间。DOX-树枝状分子通过多重连接位点控制药物包载，通过PEG取代控制其水溶性，通过pH敏感性腙树枝状分子连接键控制药物释放。通过静脉注射给药至肿瘤嫁接大鼠中，肿瘤组织对DOX-树枝状大分子的摄取量比对静脉注射游离DOX的摄取量高9倍，并且实验大鼠的肿瘤完全退化，大鼠在60d内100%成活。

生物相容的PAMAM(polyamidoamine)树枝状分子具有良好的分子单分散性，并且有pH敏感性。最近，有研究表明一种包载显像剂(异硫氰酸荧光素，FITC)、肿瘤细胞靶向分子(叶酸)和治疗药物(紫杉醇)的多功能PAMAM树枝状分子有令人惊叹的体内外结。

2.5量子点将单个粒子的量子点轭合至肿瘤靶向抗人表皮生长因子受体2(HER2)单克隆抗体(MAb)上，用以定位肿瘤，该过程中使用高速共聚焦显微镜观。注射量子点-MAb轭合物后，这些轭合物从脉管中溢出后进入肿瘤组织，与细胞膜上的HER2连接，进入肿瘤细胞，并转移至其核周区域。这个单粒子的在体内递送过程的图片分析为有关MAb轭合的治疗粒子提供了有价值的信息，这将有可能增强抗癌疗效。然而，量子点的治疗功效仍然尚未确定。

3展望

综上所述，纳米递药系统于肿瘤的靶向给药领域有良好的应用潜力。然而，未来的研究中依然存在着很多挑战。如何精确鉴定靶向分子，确保这些分子只靶向肿瘤。如何利用纳米技术研发更安全且更有效的肿瘤诊断剂或治疗剂。如何对可能影响疗效的纳米载体表面配基的密度进行优化。如何完善纳米技术数据库和靶向分子数据库。

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编辑/杜苏利

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