
2010年中华预防医学会微生态学分会儿科学
组制定了《微生态制剂儿科应用专家共识(2010年
10月)》
[5]
,并且在全国几十个城市及多个会议上进行了宣讲和推广,
对提高广大儿科医生正确规范
地使用益生菌发挥了很大的作用。6年来,随着微生态学知识的普及和提高,益生菌在国内的临床应用研究水平也不断提高,如本指南引用的文献中有75%是近6年发表的,其中近20%为多中心、随机对照(RCT )研究、Meta 分析和系统综述等高级别研究证据,为此,微生态学分会儿科学组依据牛津循证医学中心(OCEBM )临床证据水平分级与推荐意见强度的标准,对近10年来国内儿童使用的益生菌临床应用文献进行了系统的检索评价,以此制定了针对国内使用的益生菌在儿科应用的循证临床实践指南。1
国内使用的益生菌
目前国内使用的益生菌有20余种,主要有双歧杆菌、乳杆菌、酪酸梭菌、布拉酵母菌、肠球菌、地衣芽孢杆菌和蜡样芽孢杆菌等,尽管使用的细菌种类与国外相同,但是菌株绝大多数与国外不同。菌株(strain )是指来自不同来源的同一菌种的细菌,也称为该菌的不同菌株,如青春型双歧杆菌指南·标准·共识
文章编号:1005-2224(2017)02-0081-10DOI :10.7504/ek2017020601
益生菌儿科临床应用循证指南
中华预防医学会微生态学分会儿科学组
执笔:陈
洁,程
茜,黄志华,黄永坤,黄
瑛,楼金玕,舒赛男,武庆斌,王文建,王宝西,张
琳,郑跃杰
制定专家(单位拼音排序):安徽省立医院(潘家华);重庆医科大学儿童医院(程茜、刘作义);第四军医大学西京医院
(钱新宏);第四军医大学唐都医院(王宝西);福建医科大学第一附属医院(吴斌);广西医科大学第一附属医院(陈玉君,王琳琳);广东省妇幼保健院(赵长安);贵阳市儿童医院(朱莉);华中科技大学同济医学院同济医院(黄志华,舒赛男);
华中科技大学同济医学院附属协和医院(王琳);河北医科大学第三医院(张
琳,梁);河南新乡市第一人民医院(姜秀菊);海口市妇女儿童医院(王
梅);哈尔滨医科大学附属第二医院(王
玮);吉林大学第一医院(王朝霞);昆明医
科大学第一附属医院(黄永坤);南京医科大学南京儿童医院(李玫);南方医科大学附属深圳市妇幼保健院(董国庆);
首都医科大学附属北京儿童医院(沈惠青);复旦大学附属儿科医院(黄
瑛);上海交通大学医学院附属儿童医学中心
(蒋丽蓉);四川大学华西第二医院(万朝敏);深圳市儿童医院(王文建、郑跃杰);苏州大学附属儿童医院(武庆斌);山西省儿童医院(张镁硒);青岛医学院附属医院儿科(林荣军);武汉市儿童医院(梅红);浙江大学医学院附属儿童医院
(陈
洁、江米足);珠海市妇幼保健院(马廷和);中国医科大学附属盛京医院(毛志芹);郑州市儿童医院(李小芹);中南大
学湘雅医院(邹明祥)中图分类号:R72
文献标志码:C
2方法学
2.1检索数据库计算机检索中文数据库包括中国期刊全文数据库(CNKI)、万方全文数据库、中国生物医学文献数据库(CBM)和中文科技期刊数据库(维普)。英文数据包括PubMed/Medline、Embase、Cochrane Library。文献纳入的范围包括:(1)近10年文献(2006.01—2016.10);(2)年龄18岁以下;(3)国内使用的所有益生菌药物(表1,检索通用名和商品名)的RCT研究、Meta分析和系统综述。
2.2证据等级评价与推荐意见强度对收集的文献采用OCEBM临床证据水平分级进行评价,并且形成推荐意见[6-7],见表2。推荐的强度依次为A、B、C和D。
3益生菌儿科应用推荐
3.1胃肠道疾病
3.1.1儿童腹泻病急性腹泻病的主要治疗原则
是预防和治疗脱水、继续进食以及合理使用药物等,使用益生菌可以缩短腹泻病程,减少住院时间。推荐使用布拉酵母菌散(A)[8-10],双歧杆菌三联活菌散(A)[11-12],双歧杆菌四联活菌片(B)[13-14],枯草杆菌二联活菌颗粒(B)[15-16],酪酸梭菌活菌散剂(B)[17-18],酪酸梭菌二联活菌散(B)[19-20],地衣芽孢杆菌活菌颗粒(B)[21],复合乳酸菌胶囊(B)[22],双歧杆菌乳杆菌三联活菌片(B)[23]和双歧杆菌三联活菌肠溶胶囊(B)[24]。
迁延性及慢性腹泻病因复杂,需要积极寻找病因并予去除病因治疗。在综合治疗的同时使用益生菌可以减轻症状、缩短病程,推荐使用布拉酵母菌散(B)[25-26],双歧杆菌三联活菌散(B)[27],双歧
杆菌三联活菌肠溶胶囊(B)[28],双歧杆菌四联活菌片(B)[29],枯草杆菌二联活菌颗粒(B)[30],酪酸梭菌活菌散剂(B)[31],双歧杆菌乳杆菌三联活菌片(C)[32]和复合乳酸菌胶囊(C)[33]。
3.1.2抗生素相关性腹泻(AAD)的预防AAD的发生与使用的抗生素种类及疗程,患者的年龄、住院时间以及并发症等因素有关,在使用抗生素的同时使用益生菌能够明显减少AAD的发生率,并且减轻AAD的程度[34-35]。推荐使用布拉酵母菌(A)[35-36],酪酸梭菌二联活菌散(A)[37],双歧杆菌三联活菌散/胶囊(A)[38],双歧杆菌乳杆菌三联活菌片(A)[39],酪酸梭菌活菌散剂(B)[40],枯草杆菌二联活菌颗粒(B)[41],和地衣芽孢杆菌(B)[42]。
艰难梭菌相关性腹泻是AAD的一种严重类型,推荐使用布拉酵母菌(A)[36,43]。
3.1.3化疗相关性腹泻(CID)的防治CID是肿瘤患儿接受化疗过程中最常见的并发症之一,其发生率和严重程度因个体差异和接受的化疗方案不同而不同[44-45],在使用化疗药物的同时使用益生菌能够明显减少CID的发生率。推荐酪酸梭菌二联活菌散(B)[46],双歧杆菌四联活菌片(B)[46],双歧杆菌乳杆菌三联活菌片(B)[47]和地衣芽孢杆菌活菌颗粒(B)[48]。
纳入标准的益生菌在儿童IBD
中应用的RCT研究,难以形成推荐意见。国内益生菌主要用于成人轻、中度活动期溃疡性结肠炎(UC)的辅助治疗。降低成人UC内镜下评分的益生菌,推荐双歧杆菌活菌散/胶(D)[49]、双歧杆菌乳杆菌三联活菌片(D)[50]和枯草杆菌二联活菌胶囊(D)[49]。降低
Sutherland疾病活动性指数的益生菌,推荐枯草杆菌二联活菌胶囊(B)[49]和双歧杆菌活菌散/胶囊(D)[49]。提高UC临床疗效的益生菌,推荐双歧杆菌三联活菌散/胶囊(B)[51]、双歧杆菌四联活菌片(B)[52]和枯草杆菌二联活菌胶囊(B)[53],双歧杆菌乳杆菌三联活菌片(C)[54]和双歧杆菌活菌胶囊(D)[55]。益生菌在成人的治疗经验可供儿童参考。
3.1.5肠易激综合征(IBS)的治疗目前缺乏国内益生菌在儿童IBS中应用的报道,难以形成推荐意见。成人研究表明,在IBS常规对症治疗基础上添加益生菌可以提高临床疗效。推荐使用双歧杆菌三联活菌胶囊(B)[56-57]、枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊(B)[58-59],双歧杆菌四联活菌片(C)[60]和酪酸梭菌活菌胶囊(D)[61]。益生菌在成人IBS中的应用可以为儿童IBS的研究提供依据。
3.1.6乳糖不耐受的治疗益生菌辅助治疗婴幼儿乳糖不耐受,可明显缩短疗程和住院时间。推荐双歧杆菌乳杆菌三联活菌片(B)[62-],枯草杆菌二联活菌颗粒(B)[-65],双歧杆菌三联活菌散(B)[66]和酪酸梭菌二联活菌散(B)[67-69]。
3.1.7功能性便秘对于儿童功能性便秘,益生菌可改善粪便肠道运输时间,增强肠道的运动频率,使排便次数和粪便黏稠度明显改善,并且可以缓解排便疼痛和困难症状,降低功能性便秘的复发率。推荐使用双歧杆菌三联活菌散(A)[70],双歧杆菌三联活菌肠溶胶囊(C)[71],双歧杆菌乳杆菌三联活菌片(C)[72],枯草杆菌二联活菌颗粒(C)[73],酪酸梭菌二联活菌散(C)[74],布拉酵母菌(C)[75]和地衣芽孢杆菌(C)[76]。
童Hp 根除率,降低不良反应发生率。推荐使用布
拉酵母菌(B )[77-78],双歧杆菌四联活菌片(C )[79]
,酪酸梭菌二联活菌胶囊(C )[80]
,枯草杆菌二联活菌颗粒(C )
[81],双歧杆菌乳杆菌三联活菌片(C )[82]
和双歧杆菌三联活菌散/胶囊/肠溶胶囊(C )[83]
。
3.2肝胆疾病
3.2.1
胆汁淤积性肝病的治疗遗传代谢因素、感染因素、胆道发育异常、围生期等因素均可导致儿童胆汁淤积性肝病,胆汁淤积性肝病的治疗以护肝、利胆退黄及病因治疗为主。益生菌作为辅
助治疗,有助于预防肠道菌群紊乱及细菌和内毒素移位、修复肠黏膜屏障、促进胆汁排泄等作用[84]。但文献报道较少[85-87],
难以形成推荐意见。3.2.2
肝硬化的治疗
肝硬化常为各种肝病进展
的结果,肝硬化患者存在肠道菌群紊乱、易位,可伴发肠源性内毒素血症、自发性细菌性腹膜炎,甚
至肝性脑病。益生菌治疗肝硬化及其并发症的研究主要集中在成人[88-]或动物实验,难以形成儿童的推荐意见。3.3
新生儿疾病
3.3.1新生儿坏死性小肠结肠炎(NEC )NEC 是
导致早产儿死亡最常见的原因,由多种因素引起,需要综合治疗。大量研究显示,益生菌有益于
NEC 的预防及治疗,可降低早产儿NEC 的发生率及病死率、NEC 的严重程度,而针对NEC 患儿,益生菌可缩短其病程及腹胀时间[90-93]。推荐双歧杆
菌三联活菌散(B )[94-95]
,双歧杆菌乳杆菌三联活菌片(B )
[96],酪酸梭菌活菌散剂(B )[97]
,布拉酵母菌(B )[98-100],酪酸梭菌二联活菌散(C )[101]
,枯草杆菌二联活菌颗粒(C )[102]
和双歧杆菌四联活菌片(C )
[103-104]
。3.3.2
新生儿黄疸新生儿黄疸又称新生儿高胆
红素血症,是新生儿胆红素代谢异常,引起血中胆红素升高而出现皮肤、巩膜及黏膜黄染。引起新
生儿黄疸原因很多,在综合治疗基础辅助益生菌治疗可降低胆红素浓度,缩短黄疸持续时间。推
荐枯草杆菌二联活菌颗粒(A )[105]
,双歧杆菌三联活菌散/胶囊(A )
[106]
,地衣芽孢杆菌活菌颗粒(B )
[107],布拉酵母菌(B )[108]
,双歧杆菌四联活菌片(B )
[109],双歧杆菌乳杆菌三联活菌片(B )[110]和酪酸梭菌二联活菌散(B )[111]
。
3.3.3
早产儿喂养不耐受
益生菌可降低早产儿
早产儿喂养过程中呕吐、胃潴留、腹胀的发生,缩短其达全胃肠道营养的时间,节省住院时间,减少静脉营养的不良反应。添加益生菌的早产儿大便性状更接近母乳喂养儿。推荐双歧杆菌乳杆菌三
联活菌片(B )[112-116]
,双歧杆菌三联活菌散(B )
[115,117-120]
,双歧杆菌三联活菌胶囊/肠溶胶囊(B )
[121-123],枯草杆菌二联活菌颗粒(B )[112,115],酪酸梭菌活菌散(B )[115,124],布拉酵母菌散(B )[115,125]
,酪
酸梭菌二联活菌散(B )[126]
和双歧杆菌活菌胶囊(B )[127]
。
3.4过敏性疾病
3.4.1
过敏性疾病的治疗对于婴幼儿湿疹,除
了局部治疗以外,益生菌作为全身辅助治疗,能够明显改善湿疹评分,提高疗效,降低复发率。推荐
使用双歧杆菌三联活菌散(C )[128],双歧杆菌乳杆菌三联活菌片(C )[129],双歧杆菌四联活菌片(C )[130]
,酪酸梭菌活菌散剂(C )[131]
,枯草杆菌二联活菌颗粒(C )
[132],凝结芽孢杆菌活菌片(C )[133]
,布拉酵母菌散(C )[134]和酪酸梭菌二联活菌散(C )[135]
。疗程一
般1个月。
对于食物过敏、过敏性鼻炎和哮喘的辅助治疗,国内仅有个别报道[136-138],无法形成推荐意见。3.4.2
过敏性疾病的预防
国内使用的益生菌仅
有个别报道[139]。国际上指南推荐使用益生菌预防
婴儿过敏,特别是对于发生过敏性疾病高风险的婴儿,推荐母亲在妊娠后期和哺乳期及出生以后婴儿使用益生菌[140-143]。3.5
健康促进作用
3.5.1反复呼吸道感染的预防
益生菌可以明显
减少呼吸道感染发生次数、发热时间、咳嗽及喘息时间和抗生素使用时间。推荐使用口服酪酸梭菌
活菌散剂(A )[144],酪酸梭菌活菌散剂(C )[145]
,酪酸梭菌二联活菌散(C )[146]
和双歧杆菌三联活菌散(C )[147],疗程2~3个月。
3.5.2腹泻病的预防益生菌对于儿童腹泻病,
包括社区获得性腹泻病和医院获得性腹泻病的预防作用研究很少,仅有双歧杆菌三联活菌散预防医院获得性腹泻病的报道,目前暂不能形成推荐意见。
4益生菌使用和评价中应注意的问题
4.1
菌株特异性和剂量依赖性
益生菌的作用具
4.2多种菌与单一菌、联合用药的评价由于各种益生菌使用的菌株和剂量不同,目前很难评价多种菌与单一菌制剂的优劣;目前尚无证据证明多种益生菌联合使用较单一药物有更好的临床疗效。
4.3与抗生素合用问题益生菌为活的微生物,应避免与抗生素同时服用。若需同时应用抗生素,应加大益生菌剂量或错开服药时间,最好间隔2~3h以上。布拉酵母菌、酪酸梭菌和芽胞杆菌制剂对抗生素不敏感,可以与抗生素同时使用。4.4个体化肠道菌群紊乱的程度和方式存在个体差异,因此不同患者对同一药物同一剂量的效果可能出现差异,选择使用时应该个体化。
5益生菌药物的安全性
对益生菌安全性的担心目前主要集中在所使用菌株能否引起潜在感染和是否能携带和传递耐药性,但是迄今为止,全球范围内没有益生菌引起严重毒副反应的报道,国内未见到使用益生菌引起感染和传播耐药的报道。
益生菌主要使用的菌种如乳杆菌、双歧杆菌、酪酸梭菌和肠球菌,主要分离自健康人肠道,作为人体的一部分,这些菌是人类进化过程中形成的,且有些菌株作为发酵菌种应用已经有上百年的历史。来自人体肠道以外的菌株如布拉酵母菌、地衣芽孢杆菌和蜡样芽孢杆菌也在临床应用了几十年,益生菌的安全性得到了时间的验证[148]。国外有报道与乳杆菌相关联的心内膜炎、肺炎和脑膜炎个别病例的报道,均为免疫功能受损的患者[149]。国外个别报道在免疫功能受损或有基础疾病的患者可以发生布拉酵母菌或枯草杆菌菌血症,因此,对特殊人群使用这些菌株时应引起重视[150]。肠球菌是条件致病菌,已成为医院内感染的重要病菌之一,其对万古霉素耐药菌株日益增多,已经引起密切关注。但是益生菌的安全性也存在菌株特异性,研究证实,屎肠球菌R0026株没有携带耐药和毒力基因[151]。
关于益生菌对新生儿特别是早产低体重儿的
2400g
)几乎没有明确提及副反应,国外对此意见不一,欧洲儿童胃肠及营养协会认为,没有足够证据支持在早产儿使用益生菌是安全的[152],但西班牙肠道喂养实践指南则指出,益生菌对极低出生体重(32周,出生体重1150g)早产儿不仅有疗效而且是安全的[153]。
此外部分益生菌辅剂中含有牛奶成分,对于牛奶过敏的患儿则会发生过敏症状;有的益生菌中含有能诱发炎症的麸质蛋白,可能会加重乳糜泻患者的病情[154]。
6今后研究建议
6.1提高益生菌在儿科临床研究的设计水平尽管益生菌在我国儿科临床应用研究的文章很多,但是在研究的设计等方面与国外研究比较仍然存在一定的差距,表现在许多研究虽然标明是RCT,而随机的方法没有详细描述,对照绝大多数是空白对照;几乎缺乏双盲安慰剂对照的临床研究。这些大大都降低了临床研究证据的效力。研究所发表的文章均是中文,几乎没有在国际上杂志发表。因此,建议各个单位在将来开展益生菌儿童临床应用研究时,最好采用多中心、RCT或随机双盲安慰剂对照设计。此外,还应关注益生菌在特定疾病的最佳疗程,同一种益生菌的不同剂量或不同疾病不同剂量、多种益生菌联合使用或交替使用的效果评价,以及对市场上益生菌的安全性监测。
6.2拓展益生菌在儿科临床应用的适应证目前国内使用的益生菌临床研究大多数集中在急性腹泻病、AAD病、新生儿及婴儿黄疸、NEC等方面。在对正常婴幼儿的健康促进方面研究不多,在过敏性疾病高危儿童的预防和治疗,如婴儿湿疹、食物过敏、过敏性鼻炎和持续性喘息等,研究的文章更少,这些与国外存在比较大的差距。另外在IBD 和IBS等方面,与成人的研究也存在较大的差距。
加强对牛奶蛋白过敏患儿益生菌临床应用研究。随着对牛奶蛋白过敏的不断认识,牛奶蛋白过敏的病例越来越多,益生菌的应用也越来越得到重视,但许多益生菌中可能添加了牛奶作为佐剂,患儿服用后可影响牛奶蛋白过敏患儿的治疗效果,因此在开展这方面应用和研究时应该清楚使用的益生菌是否含有牛奶成分。
价和推荐的益生菌,并不代表这种益生菌没有效果,只是目前还没有这方面的临床应用研究或仅有个别报道,难以形成推荐建议,提示将来需要在这些疾病开展进一步研究。
6.3加强益生菌在儿科临床应用的基础研究尽管益生菌的临床应用日益广泛,但是关于益生菌对特定疾病的作用机制,特别是对免疫调节和对代谢的作用仍然不完全清楚。益生菌作为药物,口服或灌肠进入胃肠道以后的体内过程,包括存留时间、在体内定植和繁殖、对原有菌群的影响、不同益生菌之间的相互作用等,均需要深入的研究。
正常人肠道菌群受食物成分、饮食及生活习惯等因素的影响,不同来源的菌株研制的益生菌,如来源于不同地域人群、人体还是环境中等,对人体的作用有无区别,也是值得研究的方面。
利益冲突
本指南的制定与任何企业无关联,无潜在的利益获取和利益冲突。
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