药代动力学原理(哈佛大学)

HST.151: 药理学原理

授课教师: Carol Walsh博士

药代动力学原理

学习目标：

1.描述经肠内和肠外给药后影响药物的吸收、体内分布、消除路径和机制的理化及生

理因素。

2.解释在单剂量服药后，剂量、生物利用度、吸收率、表观分布容积、总体清除率、

消除半衰期如何影响血浆药物浓度。

3.描述输液或多次给药后，决定全身药物累积曲线的因素

I.药物的吸收

A.跨膜转运

1.被动扩散

a.经溶膜作用通过脂质细胞膜；速度取决于药物的浓度梯度和油/水分配系数；

弱电解质药物未解离形式的转运速率明显高，因为与离子化形式相比，未解

离形式的亲脂性较高；遵从一级动力学(转运速率与转运位点的浓度梯度成

正比) 。

b.通过细胞膜内和细胞间质的水通道滤过。

2.主动转运

a.通过能源依赖型膜载体机制促进转运，这种转运可对抗浓度梯度；载体包括

ATP依赖性蛋白质家族，如

z多药耐药P-糖蛋白(两性阳离子及中性酶作用物,170KD, mdr (多药耐

药) 基因产物，对维拉帕米敏感)

z多药耐药相关蛋白( MRP1 - 6 ,有机阴离子酶作用物, 190KD，对丙磺舒敏感)

b.具有结构选择性，饱和性，与结构类似物之间有竞争性，以及具有遗传变异

性

c.体内分布位点有：肠粘膜(腔-细胞) , 脑和睾丸的毛细血管内皮(血液-细胞) ,

脉络丛(血脑-脊液) ，肾近曲小管上皮细胞(血液-尿液) ，肝细胞(血液-胆管) ,

肿瘤细胞（外排泵）

d.服从米曼氏动力学：如果药物浓度高到足以使转运体达饱和，则为零级动力

学(转运速率不变)

3.内吞作用

a.经细胞内陷进入细胞.

b.对微粒子及高分子量化合物,如蛋白质来说是重要机制.

B.给药途径

1.吸收率的一般决定因素

a.药物在吸收部位随溶液中的溶解度、脂溶性、浓度梯度、血流量、吸收面积

b.速率过程的重要性

2.口服给药

a.固体及液体药物的方便途径

b.另外可能会影响吸收的速度和程度的变量，包括固体的裂解度和溶出度，胃

酸度，胃排空率，宿主或细菌酶在肠腔内或粘膜内的生物转化，饮食，是否

服用其他药物

c.首过效应：吸收的药物经门脉循环，通过肝脏可清除相当大的一部分，从而

降低生物利用度(药物到达体循环的剂量百分比)

3.注射给药

a.皮下(s.c.)和肌肉注射(i.m.)给药：与口服给药相比，更广泛地吸收高分子量,

极性分子药物，经淋巴循环；吸收率可由药物制剂控制，例如:水溶性的吸

收快，混悬液或悬浮固体颗粒吸收慢.b.静脉(i.v.)注射：生物利用度完全，只能在无菌溶液中用药，对需要立即起效

有重要性，增加毒性风险.

4.肺吸入给药

a.药物以蒸气或喷雾形式快速吸收.

b.微粒/悬浮微粒的吸收依赖粒子/液滴大小，可影响进入肺部的深度; 1-5μM的

粒子可到达肺泡

5.局部用药

a.通常针对局部效；贴片剂型针对全身效应

b.通过黏膜吸收迅速

c.透皮吸收普遍缓慢，经增强亲脂性，损害角质层，增加血流量来增强药效.A.不同组织药物的再摄取不同

1.血流: 药物很快分布进入血流量丰富的组织(肺,肝,肾,脑) ,血流量差的组织药物分

布慢(脂肪) .

2.毛细血管通透性: 毛细血管通透性是组织依赖型，进入中枢神经系统的分布速率

相对缓慢，因为毛细血管内皮细胞之间的紧密连接，水通道微弱，围绕血管内皮

的并列神经胶质细胞，内皮中存在的外排转运蛋白(即形成"血-脑屏障" )；肝肾

毛细血管则有更多孔道.

B.达到平衡时，药物在不同组织/血液的比例

1.脂溶性药物在脂肪组织的溶解

2.药品结合胞内位点

3.血浆蛋白结合，许多药物可逆结合白蛋白、α1酸性糖蛋白或其他血浆蛋白；结

合程度上依赖亲和力、结合位点数量、以及药物浓度；药物结合白蛋白不经肾小

球过滤，但可经近曲肾小管及肝脏清除；结合使可使能分布到组织的游离型药物

减少；许多药物相互作用即基于在结合位点的取代.

C.表观分布容积( vd )

1.70公斤人中体液容积与体重的百分比:血浆3升（4％）,细胞外液12升( 17 % ) ,

体内水分总量41升( 58 % )

2.静脉给药后，从“零时”的血药浓度（C0）外推的计算结果，即为表观分布容积:

3.从药物化学特性预计表观分布容积，例如：高脂溶性药物，高表观分布容积

4.药物血浆半衰期(药物浓度下降一半的时间)与表观分布容积成正比，与总体清除

率(Cl T)成反比;对给定的Cl T，表观分布容积越高，半衰期越长：

A.总体清除率（Cl T）

1.经各种途径和机制完全清除单位时间内药物所需血浆容积.

2.每条途径清除值的总和:

肾肝脏

3.如果器官内在清除药物的能力高并超过血流量，则清除率等于血流量，血流量的

改变可改变清除率

4.药物血浆半衰期与总清除量成反比，对给定的表观分布容积，总清除量越大，半

衰期越短

B.生物转化

1.药物经自发（较常见）或酶催化的化学修饰进行的清除，在药物分子多个位点上

发生生物转化反应.

2.药物较母体化合物可能具有更强、更弱或不同的药理活性。前体药物是无活性的

药物，需要经生物转化为治疗药物。活性高的代谢产物，如醌类或环氧化物可能

造成组织坏死或DNA损伤.

3.反应速度取决于化学结构并服从米曼氏动力学(在治疗剂量常为一级动力学)

4.一般肝中酶活性最高；靶器官中的酶决定药物转变为治疗型或毒性代谢产物；肠

道细菌中的酶可促进自胆汁排出的药物的肠肝循环

5.生物转化率的个体差异的原因：化学接触(药物、饮食组成和补充、吸烟)，遗传，

年龄，疾病

6.肝生物转化主要路径

a.第一阶段：第一步生物转化使二相结合反应更容易

b.第二阶段：药物或其氧化代谢物与碳水化合物、蛋白质或硫酸基相结合，水

溶性增加，更容易从尿或胆汁排出体外.C.排泄

1.药物经体液或呼吸以原形排泄

2.排泄途径

a.尿液：对非挥发性的药物及其代谢产物而言，是最重要的排泄途径；排泄率

取决于率肾小球的滤过（与血浆蛋白非结合型药物），近曲肾小管的主动分

泌以及被动重吸收

1)测定肾清除率（ Cl R），单位时间内有多少血浆容积的药物完全清

除（毫升/分钟）

测量在t12的时间段中尿液中药物的排泄量。由lnCp对t的曲线得出在间隔时间中点到t

（t1+t）/2的血浆药物浓度。

2

T1到T2段的排泄量

2)肾脏排泄机制可由Cl R与肾小球滤过指示剂（肌酐）的比较推断出，

即每70公斤体重的于120ml/分钟表明肾小管分泌，小于120ml/

分钟表明净吸收（若没有血浆结合），肾最高清除量=肾血浆流量（例

如对氨基马尿酸， 70公斤体重的人为650毫升/分钟）。

3)影响Cl R的因素：血浆蛋白结合程度（取代增强了肾小球滤过作用），

尿液pH值（可解离药物的重吸收依赖尿液pH值，提高pH值可促进酸

性药物的排泄，削弱碱性药物的排泄），肾脏疾病（肌酐清除或从血

清肌酸酐提示肾功能受损的有用的临床指标，大约与药物肾清除率成

正比；肾功能损伤对药物的总清除量可从Cl CR和和非肾清除中估计）。

b.胆汁：对通过肝细胞主动转运的药物和其代谢产物是最重要的排泄途径；一

旦进入小肠，亲脂性化合物重吸收并经肝脏再次清除（肝肠循环），更多极

性物质可经细菌进行转化，产物可被重吸收（例如结合型的药物水解）；

未被吸收药物及其代谢产物从粪便排泄。

c. 次要途径：汗液，泪液，生殖液体，乳汁；一般脂溶性药物遵循pH 依赖的

被动扩散；具毒理学意义。例如：婴儿暴露于乳汁中药物。

IV. 血浆药物浓度随时间的变化

A. 血药浓度与药物作用的关系：最小有效浓度，潜伏期，作用时间，达峰时间和强度

B. 单剂量药物血浆浓度时程

1. 吸收相对消除快的情况

a. 一室模型

1) 一级动力学消除：假定药物迅速平均进入分布，血药浓度按一级动力学方式下

降，血浆消除率与血药浓度成正比，单位时间内的清除量为消除速率常数（ k el ）

血浆药物浓度

小时

图1

清除速率常数与清除半衰期的测定：

0el

lnCp对t曲线是一条直线，斜率为- k el。血浆半衰期（t1/ 2 = .693/kel ）是常数和不依赖于剂量。

表观分布容积的测定：

将lnC O对t数据中最适线段外推至零时处，将0时药物浓度为指定的C0做log反函数。然后，

将V d表示成体重百分比，假定1公升等于1公斤;Vd公升数除以体重，然后再乘以100。

同样，如果相对给药剂量已知（即，每公斤或其他单位体重剂量），但不是总剂量，

测定总清除率：

根据上述定义，总清除率是大多数药物（Cp*V d）单位时间的消除量除以血药浓度;因此，

测定非肾脏清除率（Cl NR）：

如果总清除率和肾清除率由如上所述的血浆和尿液样本决定，则非肾清除途径（包括生物转化）可以从以下估计

2)零级动力学消除：消除速率是常数，半衰期是剂量依赖型（例如：乙醇）3)

b.多室模型

从血液到组织非瞬间分布导致指数级血浆浓度曲线，初始相反映出从室外分布进入总V ，终末相反映消除。

d

其中α和β是一种混合速率常数描述2个斜率。

血浆药物浓度

小时

图2

2. 非瞬时吸收的例子

a. 一级动力学吸收和消除：测定吸收和消除半衰期

注意终端斜率既可以是消除速率常数，吸收速率常数，也可以是混合速率常数 见katzung ，Basic & Clinical Pharmacology, 2001, p. 42

b. 血药峰浓度依赖吸收和消除半衰期，分布容积，剂量（D ），吸收比例（F ）

c. 血药浓度-时间曲线下面积（AUC ）依赖于剂量（D ），吸收比例（F ）和总

清除率（Cl ）

T

进入全身循环的被吸收的比例（ F ）是药物的生物利用度；实验是通过某一给

药途径时的AUC 与同样剂量情况下静脉给药（认为完全吸收）的AUC 的比值来确定

C. 静脉输注或多次给药的血药浓度-时间曲线

1. 静脉输注动力学

维持理想的药物治疗水平的方法是静脉滴注给药。可经调节滴入速度或输液泵来控制给药。

a. 当静脉滴速不变（DR ），而且消除按照一级动力学进行，血药浓度按指数级

上升并达到稳态或坪值（Css ）

Cp(t)=Css(1－e -Kelt )

血浆药物浓度

小时

b. 稳态浓度时，输入率=输出率。输入率是DR ，可表示为总剂量（D ）除以输

液时间（T ） 。一级动力学的输出率是体内总药量（ Css V d ）乘以消除速率常数（ K el ） 。

DR=Css · Vd · Kel

因此稳态血药浓度可按如下估算：

记住，总清除率等于消除速率常数（ k el ）乘以分布容积。因此，稳态血浆浓度（ Css ）与药物输入率（DR ）成正比，和总血浆清除率（Cl T ）成反比 。

c. 达到稳态的速率只依赖于药物消除半衰期。经过一个半衰期药物浓度到达稳

d.由于恒速输注时到达稳态的时间滞后，给予负荷剂量可更快达到预期疗效，

通过负荷剂量以达到体内药物需要的量可最终经输液达成。

负荷量＝Css · V d

至少在理论上，血药浓度即时达治疗水平并保持不变。说明连续输注可达稳态浓度是由输注速率决定，负荷量的大小并不影响之。

2.多次给药的动力学

a.通常，重复给药用以维持疗效。在简单的情况下，在恒定给药间隔（τ）

给予维持剂量（D）－[注意，与时间常数不一样，τ ] 。由于给药途径未必

是静脉给药，药物到达体循环的量可能是给药剂量的一部分（ F ）。如果按

一级动力学清除最终可达稳态。"平均"稳态浓度等于吸收分数乘以服用率

除以总清除率，类似于静脉输液时稳态浓度（见上文）。

b.然而，在重复用药，与静脉输注不同，血药浓度在给药间隔中上下波动，取

决于吸收和消除动力学。给药间隔中血药浓度的波动幅度随剂量、给药间隔、

清除率、吸收率增加而增加。

c.如静脉注射给药（或者吸收快速完全），稳态峰浓度（ Cmaxss ）在首剂量

（C0）后达相对峰值，并取决于消除半衰期和给药间隔的比值（t1 / 2 / τ）。

f是保持在给药间隔末期的剩余药物的部分

每次给予维持剂量，血药浓度从Cmin 增加到Cmax 。从Cmax 降到Cmin 决定于半衰期，

类似于单次给药。这些关系的数学描述为：

血浆药物浓度

小时

d. 稳态时对Cmax 和Cmin 的预测是非常重要的，以维持疗效，同时尽量减少

毒副反应。（注，Css"平均"如上述位于Cmax ss 和Cmin ss 之间 ，但它并不是等于其算术或几何平均数）。给药方案的治疗窗位于Cmax ss 和Cmin ss 之间，是有效的但非毒性血药浓度的范围。如果这些都是已知的，则按如下决定给药方案：

e. 达到稳态的速率是由消除半衰期（如同静脉滴注）决定的。给与负荷剂量可

以快速达到稳态浓度；对半衰期长的药物由于达到稳态很慢，所以尤其重要

负荷量＝Cmax ss·Vd

V.药物作用时程

在一定条件下（一级动力学，可逆反应，一室动力学，静脉注射），药物消除半衰期及其对某一特定效应的剂量阈值，可以通过监测给药后药物的时间函数来预计效果。根据不同剂量所得数据进行评价，如下图所示，反应某一药物效应持续时间与剂量对数的函数关系。斜率与消除半衰期成正比，斜率越陡（随即剂量增加，作用时间的增加），消除半衰期越长。X轴上的截距是阈剂量的log值；截距越小药效越强。

注：请参考模拟单剂量、多剂量和滴注给特定药物的情况。可在下列网址上参考到有关的药理学程序http://www.bumc.bu.edu/Dept/Content.aspx?departmentid=65&PageID=7803药代动力学问题以文本形式输入

利用药动学参数估算给药方案

你决定给你的病人H.S.T.女士使用新药GOOD－4U，病人体重为70公斤且肾功能正常。对GOOD-4U人群的药动学参数为：Vd= 0.6l /kg（约全身水量），Cl T= 60.6 毫升/分钟。疗效一般出现在Cp为2.38 μ g / ml；副作用在Cp为5.0 μ g / ml开始出现。

你决定静脉注射单剂量100mg

1.假设Vd快速分布，你预计是否会产生副作用（提示：什么是起始C0）？

没有，假设一室模型， 100毫克将分布在42升体液中，起始Cp达2.38 μ g / ml。

见图 1 。

2.药物消除达94 ％前需多长时间（提示：什么是半衰期）？

总清除率和Vd的半衰期是8小时; 清除药物94％约4个半衰期，32小时。

3.从给药到16小时后收集完整尿液含37.5毫克药物。H.S.T.女士肾功能对这种药总

清除率的范围为多少？

计算肾清除率表明大约为总清除率的50％。在16小时，即2个半衰期，经所有清除途径消除后大约消除75毫克。其中一半出现在尿液暗示肾清除率是30

毫升/分钟。药物可能与血浆蛋白广泛结合和/或肾小球滤过后充分重吸收。预测病

人肌酐清除率减少50％可降低总体清除率至少25％。

一星期后，你决定恒量静脉注射GOOD-4U以达到治疗效果。

4.你将给予多大负荷量？

最低负荷量将是（ 2.38 μ g / ml ）（ 42公升）或100毫克。

5.你将给予什么滴注速度？

使Css达2.38 μ g / ml，假设总清除率为60.6毫升/分钟，滴注速度应为144.2 μg/

分钟。见图4

相反，如果你采用每8小时静脉注射100毫克：6.稳态时Cmax将是多少？

反复给药的间隔在这种情况下等于消除半衰期。药物将累积到初始C0的两倍，即

4.76μ g / ml。你能从提供的方程证明（参见图5 ）

7.稳态时Cmin在整个疗程是否足以达到连续起效的浓度？

是，因为Cmin将为2.38 μ g / ml。稳态下每种剂量输入等于给药间隔的输出。由于每个剂量增加2.38 μ g / ml， Cmaxss下跌2.38 μ g / ml，至Cmin为2.38 μ g / ml。

或采取另一种方式，给药间隔等于一个半衰期，Cmin将为Cmax的50% ！见图5 。