海螵蛸基础研究和临床应用

郭一峰,冯伟华,焦炳华

(第二军医大学生物化学和分子生物学教研室,上海200233)

　　摘要　本文叙述了海螵蛸在制备混合吸附材料,治疗骨骼损伤、消化道溃疡、妇科疾病,止血,抗辐射,抗肿瘤和治疗眼部疾病方面的研究。并简单介绍了海螵蛸应用于治疗Ⅱ期褥疮、男性不育、肝纤维化,作为补钙剂和加快牙周组织的再生等。

　　关键词　海螵蛸;吸附材料;消化道溃疡;多糖

　　中图分类号:R287　　文献标识码:A　　文章编号:100124454(2007)0821042204

　　最新估计,在海洋中生活着至少200万种动植物,其中鱼类约有2万种,其他的动植物198万种,其中绝大部分属于微生物。近几十年来,人们对海洋资源,尤其是海洋药物资源进行开发利用和研究,发现了一些明确结构和确切活性的化合物,其中不少已经进入临床研究,并且已经开发出如藻酸双酯钠(PSS)、甘糖酯(PG MS)、河豚毒素(TT X)等的“准”字号海洋药物。随着海洋资源的研究开发热潮,乌贼等头足类海洋生物也日益受到重视〔1〕。在我国作为药用乌贼有金乌贼(Sepia esculenta)、无针乌贼(Sepia andreana)和曼氏无针乌贼(Sepiella m a2 indronide)等。无针乌贼于我国沿海均有分布,金乌贼分布黄海、渤海及东海一带。药材主产浙江、福建、广东、山东、江苏、辽宁沿海地区。

海螵蛸主要来源于无针乌贼或金乌贼的内壳,其中含碳酸钙80%～85%,壳角质6%～7%,粘液质10%～15%,并含少量氯化钠、磷酸钙、镁盐等。海螵蛸中存在分子间作用力相对较弱的β2结构的甲壳素和壳聚糖,与从虾蟹壳中制备的α2壳聚糖的性质有较大的不同。将α2和β2壳聚糖制备成人工泪液后,β2壳聚糖表现出了非常的粘度〔1〕。β2甲壳素有非常高的吸湿保湿性能,也容易进行化学改性,因而它在医药方面的应用,将具有相当大的潜力。

《本草纲目》记载海螵蛸具有各种收敛作用,可治多种内外出血,对胃溃疡、十二指肠溃疡及部分慢性胃炎等有效,可临床用于皮肤溃疡、褥疮等的治疗;《本经》记载,海螵蛸能“治女子赤白漏下”;《日华诸家本草》记载,海螵蛸能“疗血崩”;《玉揪药解》记载,海螵蛸能“止吐衄崩带”,是以血枯经闭可用之,血崩经漏亦可用之。

1　基础研究

海螵蛸成分中除了CaCO

3

,其他成分也得到人们很大的关注,尤其是作为支架材料的甲壳素。F1C1W u等〔2〕用干的海螵蛸浸泡在5%的Na OH中

18个小时来除去蛋白,接着在5%的HCl中浸泡18小时来去除CaCO

3

。产生的不溶性甲壳质(大约40 g)用50%的Na OH(800g)在90℃下脱乙酰化3小时。甲壳素碎片用去离子水洗3次,于50℃真空烘干。处理后的甲壳素的脱乙酰化程度为9712%,分子量为1185×106。

海螵蛸有精制的大孔结构组成的矿化片层和由β2甲壳素基质组成的支持结构的生物矿物。Corra2 do Muzzarelli等〔3〕通过脱矿化去除CaCO3,得到完整的多糖基质,在碱性硅酸盐溶液中被重新矿化以产生规则的海螵蛸结构的大孔的β2甲壳素2硅土复合物用以替代无机薄膜,尤其应用于不能高温暴露的底物。杜广芬等〔4〕对海螵蛸改性的产物羟基磷灰石进行了分析,改性后的海螵蛸还有可能成为一种优良的人体硬组织替换材料。

此外,甲壳素作为一种很好的吸附一些有机物和金属离子的材料〔5〕。利用甲壳素的这种特性,人们运用从海螵蛸中提取的甲壳素和活性黏土或醋酸混合制备念珠〔6～8〕。

2　临床研究

211　治疗骨骼损伤　练克俭等〔9〕发现用海螵蛸结合自体骨髓细胞经过孵育后,植入兔股部肌肉内,发现海螵蛸成骨能力很弱。表明其在无骨膜存在的情况下,不具有促进骨折愈合的能力。在临床上,骨缺损部位往往有骨膜的缺损,故海螵蛸不宜作为骨髓吸附的载体在临床应用。

但是,高云等〔10〕通过对胫骨打孔S D的小鼠进行海螵蛸灌胃,用原位杂交方法对各类mRNA的变化进行动态观察骨愈合过程中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型前肢原mRNA、转化生长因子(TGF)2β1mRNA、骨形态发生蛋白(BMP)22mRNA、血管内皮生产因子(VEGF) mRNA表达在骨愈的各时相表达量有所变化,表明海螵蛸与血管形成有关,对骨折软骨形成早期具有促进骨诱导的作用,并对成骨细胞的增殖及合成活性有较大影响。由此,可以看出海螵蛸在骨治疗的过程中还是有一定作用的,至于如何将海螵蛸有效地用于骨膜损伤的病例,还有待继续研究。

212　治疗消化道疾病　徐山等〔11〕等用复方海螵蛸片治疗胃及十二指肠溃疡、浅表型胃炎、萎缩型胃炎、糜烂型胃炎、出血型胃炎,总有效率达9416%。王理瑛等〔12〕对15例柯林氏溃疡出血病人,给予白及,海螵蛸粉服用,治愈率100%。金士虎等〔13〕用海螵蛸白及散治疗消化性溃疡性出血患者116例, 113例治愈,死亡率为零,并能迅速改变正常的胃生理,提高胃内pH值,并能在溃疡表面形成物理化学屏障,吸附胃蛋白酶和胆酸,中和胃酸。兰精森等〔14〕取海螵蛸和蜂蜜治疗胃溃疡,一个月后治愈,未见复发。郭志明等〔15〕采用海螵蛸粉治疗胃及十二指肠溃疡10例,取得满意疗效。江光定〔16〕用生大黄、海螵蛸粉剂治疗轻中度上消化道出血29例, 28例均在一周内止血,平均止血时间为415±119天。夏锦军等〔17〕报道含有海螵蛸的胃溃宁胶囊能胃酸分泌或中和胃酸,抑制胃蛋白酶活性;改善粘膜血流、提高胃粘膜屏障能力;覆盖粘膜的机械保护作用。曹建雄等〔18〕在口服奥美拉唑、克拉霉素、甲硝唑的基础上加中药愈疡要方(包括海螵蛸)治疗幽门螺杆菌相关性消化性溃疡,发现其效果比不加中药的效果有明显提高。

在中医治疗消化性溃疡的药方上,海螵蛸作为一味重要成分被广泛使用〔19～23〕,在治疗胃食管反流病〔24,25〕和治疗慢性胃炎〔26,27〕也同样使用到了海螵蛸。由此可见,海螵蛸在治疗消化道溃疡方面的确起到一定的作用,但是其在治疗溃疡的机理研究还不是很明确。人们〔28,29〕普遍认为收敛作用均源于海螵蛸富含钙,可中和胃酸,于皮肤、粘膜表面有制泌、收敛、降低血管通透性的作用,对海螵蛸的鉴定方法大多也是以检验其中的碳酸钙。

但是,王瑞媛等〔30〕研究由海螵蛸等五种药材组成的治疗胃病的中成药———快胃片时,发现虽然碳酸钙能中和胃酸,但用于治疗溃疡病、胃酸过多时,以中药海螵蛸效果最佳,平均愈合率67%;金玲等〔31〕也发现海螵蛸治疗胃溃疡、胃炎、胃酸过多等病人,效果优于化学药品氢氧化铝凝胶、胃舒平、碳酸氢钠等药物。这些结果提示海螵蛸中含有除碳酸钙以外的对溃疡治疗起作用的物质。

魏江洲等通过热水提取无针乌贼海螵蛸中的多糖,经过Sevag法除蛋白,醇沉,经过离子交换DE2 AE2Sephar ose Fast Fl ow和Sephar ose CL26B柱及分子筛Sephacryl S2300柱的进一步分离纯化和活性跟踪,最后得到的活性精品多糖CPS21,其相对分子质量为1×106〔32〕;并探讨海螵蛸精品多糖CPS21对小鼠实验性溃疡性结肠炎(UC)的保护作用〔33〕。通过临床症状、体质量改变、局部肠黏膜(溃疡发生)改变情况等指标对高、低剂量CPS21对UC小鼠的保护作用进行初步观察,发现海螵蛸多糖治疗组小鼠模型建立后的体重没有明显降低,小鼠的一般生长情况都良好,血清中EGF和P DGF的含量较模型建立前明显增加,同时降低T NF2α的表达,从而缓解炎症。提示海螵蛸多糖CPS21能够加速溃疡组织的愈合和修复过程。

通过研究发现,CPS21对饮用含有5%DSS自来水诱导的急性结肠炎(UC)的小鼠腹腔注射,能够明显的提高UC小鼠血液中EGF、P DGF、T NF2α的表达水平,提示CPS21可能有抗溃疡的活性,但是多糖的作用机理还有待进一步研究。

213　治疗妇科疾病　王宝〔34〕用海螵蛸等中药治疗宫颈糜烂42例,治愈35例,显效5例,无效2例,总有效率为95124%。治疗时间最短者1个疗程,最长者3个疗程。李玉杰等〔35〕将海螵蛸等多味中药用水煎服治疗重度宫颈糜烂,总有效率9217%。刘进财等〔36〕将海螵蛸用水煎服,治疗子宫出血,治愈率为92%。吴品琮等〔37〕应用海螵蛸等中药治疗月经过多、崩漏、月经先期或流产后恶露不绝、胎漏下血、胎动不安,取得较为满意的效果。杜淑艳〔38〕用海螵蛸等中药治疗更年期崩漏38例,总有效率9418%。吴岩萍〔39〕用海螵蛸、煅龙骨治疗功能性子宫出血。

214　中西医结合治疗　邓平香〔40〕用止血环酸辅以海螵蛸等中药对120例患者治疗,治愈34例,显效19例,有效6例,无效1例,总有效率98133%。许成勇等〔41〕在应用洛赛克针剂基础上,加用以海螵蛸等为基础方,结合辨证配伍治疗非静脉曲张性上消化道出血。显效21例,有效7例,无效2例。胡凤林等〔42〕在口服法莫替丁片、吗丁啉片治疗的基础上加服调胃降逆汤加减(含海螵蛸)治疗胃食管反流病(GERD),结果比单服用西药的效果有明显的提高。武强等〔43〕治疗20例重度颅脑损伤后上消化道出血,除按颅脑损伤治疗外,均用生大黄、海螵蛸,临床痊愈13例,显效2例,有效2例,无效3例,总有效率85%。王捷虹等〔44〕用奥美拉唑和果胶铋胶囊辅以海螵蛸等中药治疗36例消化性溃疡病人,临床疗效总有效率治疗组为97122%,胃病疗效总有效率治疗组为881%。

海螵蛸还应用于治疗Ⅱ期褥疮〔45〕;治疗齿衄〔46〕;治疗男性不育〔47〕;治疗肝纤维化〔48〕;止血〔49〕;治疗口疮〔50〕;治疗眼部疾病〔51〕。对于白带、遗精等亦有收敛固涩之功效〔52〕。谢光远等〔53〕发现,体外培养犬骨髓基质细胞(BMSC)2复合海螵蛸转化羟基磷灰石材料(CBHA)复合物可加快牙周组织的再生,有望成为牙周再生细胞的来源。

参考文献

[1]雷晓凌,赵树进1海洋头足类药物开发前景1中药材,

2005,28(4):222671

[2]F1C1W u,R1L1Tseng,R1S1Juang1Kinetics of col or re2

moval by ads or p ti on fr om water using activated clay1Envi2

r on1Technol,2001,22:72127291

[3]Corrado Muzzarelli,R iccardo A1A1Muzzarelli1Natural

and artificial chit osan2inorganic composites1Journal of I n2

organic B i oche m istry,2002,92:2941

[4]杜广芬,李福利,王大志,等1乌贼骨改性羟基磷灰石的

拉曼光谱及红外吸收的研究1光散射学报,2004,16

(1):402431

[5]M in2Yun Changa,Ruey2Shin Jung1Ads or p ti on of tannic

acid,hu m ic acid,and dyes fr om water using the composite

of chit osan and activated clay1Jou mal of Coll oid and I nter2

face Science,2004,287:182251

[6]M in2Yun Chang,Ruey2Shin Juang1Stability and catalytic

kinetics of acid phos patase i m mobilized on composite beads

of chit osan and activated clay1Pr ocess B i oche m istry,

2004,39:1087210911

[7]M in2Yun Chang,Ruey2Shin Juang1Activities,stabilities,

and reacti on kinetics of three free and chit osan2clay com2

posite i m mobilized enzy mes1Enzy me and M icr obial Tech2

nol ogy,2005,36:752821

[8]M in2Yun Changa,Ruey2Shin Juang1Equilibriu m and ki2

netic on the ads or p ti on of surfactant,organic acids and

dyes fr om water ont o natural bi opoly mers1Coll oids and Sr2

ufaces A:Physicoche m1Eng1A s pescts,2005,269:352

461

[9]练克俭,翟文亮1四种载体吸附自体骨髓细胞移植成骨

作用的实验研究1骨与关节损伤杂志,2000,15(2):

11821201

[10]高云,董福慧,郑军1海螵蛸对骨愈合相关基因表达的

影响1中医正骨,2004,16(7):1231

[11]徐山,肖激文,邓朝晖1复方海螵蛸片的研制及临床应

用1中南药学,2004,2(1):432451

[12]王理瑛,聂淑娟,刘芳1白及、乌贼骨粉救治柯林氏溃

疡出血的护理体会1医科大学学报,2001,24

(3):2371

[13]金士虎,管华全1中药海螵蛸白及散治疗消化性溃疡

出血116例临床分析1河北医学,2000,6(9):8272

8281[14]兰精森,兰玺彬1乌蜜膏治疗胃溃疡效方1蜜蜂杂志,

2004(4):381

[15]郭志明,张志祥1海螵蛸粉治疗胃及十二指肠溃疡1

中华今日医学杂志,2004,4(3):1

[16]江光定1生大黄乌贼骨治疗轻中度上消化道出血1湖

北中医杂志,2000,22(12):241

[17]夏锦军,黄桂勇1胃溃宁胶囊药理实验研究1时珍国

医国药,2000,11(1):111

[18]曹建雄,伍群业1愈疡要方配合奥克三联疗法治疗幽

门螺杆菌相关性消化性溃疡36例临床观察1新中医,

2005,37(1):342351

[19]李杰1愈疡灵治疗消化性溃疡100例1吉林中医药,

2002,22(1):371

[20]杨锋1乌贼骨白及散治疗上消化道出血39例辽宁中

医杂志1辽宁中医杂志,2004,31(2):1441

[21]周成玲,张亚君,张艳萍1中药胃痛灵胶囊治疗消化性

溃疡病50例临床观察1中国冶金工业医学杂志,

2004,21(4):30023011

[22]林鸿,唐毅1中西医结合治疗消化性溃疡36例疗效观

察1现代医药卫生,2003,19(7):90129021

[23]杨乾01愈溃消疡汤治疗消化性溃疡80例1时珍国

医国药,2004,15(12):85528561

[24]陈尚书1乌螵清胃汤治疗返流性胃炎55例1中华实

用中西医杂志,2003,16(6):7931

[25]朱炳良1海螵蛸大贝母治疗反流性食管炎32例1世

界华人消化杂志,2001,9(9):1098210991

[26]邓生明1丹参饮加味治疗慢性胃炎50例1广西中医

药,2004,276(6):161

[27]宋力伟1蒲公英煎治疗慢性浅表性胃炎80例1中华

实用中西医杂志,2003,16(6):7621

[28]王淑敏1海螵蛸的研究进展1见:第四次中国海洋湖

沼药物学术开发研讨会论文集(下)11994:1701 [29]索菲亚,陈世忠1愈溃宁颗粒的质量标准研究1中成

药,2003,25(10):80428071

[30]王瑞媛,赵秀玲,王俊林1快胃片质量标准在实际应用

中的问题探讨1中国药事,2003,17(10):63826391 [31]金玲,居明乔1海螵蛸制胃酸量测定1中成药,2000,

22(6):45424551

[32]魏江洲,张建鹏,刘军华,等1海螵蛸多糖的提取分离

及活性组分CPS21的纯化1第二军医大学学报,2006,

27(1):172211

[33]魏江洲,张建鹏,刘军华,等1海螵蛸多糖CPS21对小

鼠实验性溃疡性结肠炎作用的初步观察1第二军医

大学学报,2006,27(1):282301

[34]王宝1乌贼骨散外敷治疗宫颈糜烂1江苏中医药,

2003,24(1):481

[35]李玉杰,韩雪1妇欣汤治疗重度宫颈糜烂96例1陕西

中医,2001,22(11):6501

[36]刘进财,屈舒信1化瘀止血法为主治疗功能性子宫出

血50例1陕西中医,2000,21(12):

5231

[37]吴品琮,

吴育欢,吴爱芬1加味寿胎二至乌茜汤治疗妇

科血证举隅1浙江中医杂志,2004,39(12):53225331

[38]杜淑艳1自拟调冲汤治疗更年期崩漏38例1中医药

学刊,2005,23(4):7501

[39]吴岩萍1固冲汤加味治疗功能性子宫出血83例观察1

中华实用中西医,2000,13(2):3371

[40]邓平香1中西医结合治疗宫环出血120例疗效观察1

中国医药卫生,2005,6(9):132151

[41]许成勇,王钦和1中西医结合治疗非静脉曲张性上消

化道出血疗效观察1现代消化及介入诊疗,2004,9

(2):12121221

[42]胡凤林1中西医结合治疗胃食管反流病68例疗效观

察1新中医,2005,37(8):552561

[43]武强,张连存,冯德宏,等1生大黄乌贼骨治疗重度颅

脑损伤后上消化道出血1中国中西医结合外科杂志,

2003,9(1):492501

[44]王捷虹,唐尚有,郭华1中西医治疗消化性溃疡36例

疗效观察1新中医,2005,37(3):662671

[45]段华,张金花1乌贼骨治疗Ⅱ期褥疮1中国民间疗法,

2001,9(11):362371

[46]明双,周兆香1海螵蛸五倍子煎液漱口治疗齿衄80

例1中国民间疗法,2005,13(8):201

[47]凌耀生,范强,李红梅,等1复方补肾益精胶囊的研

制1中药材,2003,26(8):588251

[48]郝建梅,高红梅,杨彤,等1化纤汤治疗肝纤维化30

例1陕西中医,2003,24(1):331

[49]景冬樱,张文仁,卞俊,等1复凝粉止血作用实验研

究1药学学报,2004,20(6):44524471

[50]姚献花,陈文霞1口疮1广西中医药,2005,28(3):621[51]彭智谋,朱优凤1中西医结合治疗巨大乳头性结膜

炎1眼科新进展,2003,23(5):3091

[52]周秀林1补血、益胃之佳品墨鱼1海鲜世界,2004,

(1):202211

[53]谢光远,吴织芬,王勤涛,等1骨髓基质细胞2乌贼骨转

化羟基磷灰石复合物促进牙周组织再生的研究1牙体牙髓牙周病学杂志,2004,14(5):26522681

(2006-07-05收稿)

・临床用药・

康艾注射液提高晚期恶性肿瘤患者

生存质量的临床研究

何伟星,朱艳仪,李洪胜

(广州医学院附属肿瘤医院,广东广州510000)

　　摘要　目的:本研究探讨康艾注射液提高晚期恶性肿瘤患者生存质量的疗效。方法:采用随机对照双盲,将80例患者分为两组,每组病例40例,治疗组为康艾注射液+对症支持治疗,对照组安慰剂+对症支持治疗,20天为一疗程,观察患者卡氏评分、临床症状、肝肾功能、白细胞、血红蛋白等指标的变化。结果:两组临床症状改善、Karnof 2

sky 评分改善、外周血白细胞变化治疗前后比较,治疗组优于对照组,差异有统计学意义(P <0105或P <0101)。结

论:康艾注射液可明显改善晚期恶性肿瘤患者临床症状,使患者食欲、睡眠改善,乏力、疼痛减轻,生活质量明显提高。

　　关键词　康艾注射液;晚期恶性肿瘤;生存质量

　　中图分类号:R287　　文献标识码:A 　　文章编号:100124454(2007)0821045203

　　随着医学模式的改变,肿瘤的治疗已从以前一味追求瘤体的缩小,转移到主要追求患者的生存质量提高上来了,生存质量这一评价肿瘤治疗效果的指标已日益受到重视,而中医药在提高肿瘤患者生存质量方面起到了重要的作用。

我们于2005年2月至2006年11月通过研究康艾注射液治疗晚期恶性肿瘤,观察治疗前后患者的卡氏评分和临床症状的变化,来评价康艾注射液提高晚期恶性肿瘤患者生存质量的疗效。其结果报

道如下。1　对象和方法

111　对象　80例中晚期恶性肿瘤患者被纳入本

临床研究中,按双盲对照将患者分为两组,其中康艾

注射液组(治疗组)40例,对照组40例,在80例病人中,男性44例,女性36例,年龄最大为74岁,最小为21岁。两组患者在性别、年龄、临床分期等情况比较均无显著性差异,具有可比性。112　方法