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(收稿:2007-07-12)

药物制剂新技术在药物研究中的应用

覃　引1,2,邱树毅教授1,2

(1.贵州省发酵工程与生物制药重点实验室,贵州贵阳550003;2.贵州大学化学工程学院,贵州贵阳550003)

摘　要:本文综述了药物制剂新技术在药物研究中的应用进展,列举了固体分散技术、包合技术、微乳技术、微囊化技术、纳米粒技术和脂质体技术等制剂技术在药物研究中的应用,并对其优缺点进行了分析;阐述了现阶段新技术在产业化进程应用中存在的问题,并对未来的发展做出了展望。关键词:药物研究;制剂技术;应用中图分类号:R943　文献标识码:A 　文章编号:1673-4610(2007)06-0070-07

作者简介:覃　引(1985-),女,在读硕士研究生,从事纳米中药制剂技术的研究。通讯作者:邱树毅(1963-),男,博士,教授,E 2mail :syqiu @gzu.edu.cn

　　现代药剂学在经历了物理药剂学、生物药剂学和临床药剂学3个阶段后,逐步吸收了系统工程理论的思想,于20世纪末进入了药物传递系统(drug

delivery system ,DDS )的新时代,药剂学的发展打

破了化学结构是唯一决定药物疗效的传统观念,证明了剂型因素同样制约着药物的作用效果,药物的

1　制备技术

1.1　固体分散技术(solid dispersion technique,SD)

固体分散技术是将难溶性药物以微粒、微晶、分子、胶态或无定形等形式均匀分散在另一种水溶性或难溶性材料中使药物呈固体分散体的一项新型制剂技术。固体分散技术可使难溶性药物以不同状态分散在载体中,大大提高药物的溶解速率和溶出速率,从而提高药物的吸收及生物利用度。对于不同用药目的的药物,可以选用不同的载体,如胶囊剂、片剂、滴丸剂、软膏剂、栓剂以及注射剂等可根据需要使用水溶性聚合物、脂溶性材料或脂质材料等为载备成缓释、控释、肠溶等剂型。固体分散体技术的应用,为药物的剂型革新提供了新的途径[2]。

K ohri等[3]用羟丙甲纤维素(Hydroxypropyl Methylcellulose,HPMC)及其酞酸酯(HPMCP)作载体,制备了驱虫药丙硫咪唑(albendazole)的固体分散体,溶出试验发现,其溶出速度加快且溶出液为过饱和液,用其制备的颗粒剂,给兔口服后,其生物利用度比其物理混合物大3倍多。黄华等[4]应用固体分散技术对葛根中的有效成分葛根素进行了体外溶出度的试验,结果表明运用固体分散技术使原本水溶性较小的葛根素(在水溶液里只溶解0.011mol/L)溶解度明显提高。Chen D等[5]用Eudragit RL作载备米索前列醇(Mp)缓释颗粒,体外释放显示了明显的缓释效果,且极大改善药物的稳定性。Barker SA 等[6]将液态的维生素E制成固体分散体,含药量可达50%(w/w),药物吸收比普通制剂增加两倍,提高了生物利用度,且维生素E的SD装入胶囊后储存18个月未见渗漏。

应用固体分散技术制备固体分散体,具有工艺简单、重现性好等优点,但由于固体分散体的制备所需用的载体量大,药物所占的百分比不高,因此目前只适用于小剂量的药物。此外,制备方法不当或贮存条件不适,易引发固体分散体老化现象,从而降低药物溶出速度,这些问题均有待于不断探索解决。

1.2　包合技术(Inclusion Technique)

包合技术是指一种分子被包藏于另一种分子空穴结构内,形成包合物(inclusion compound)的技术。这种包合物是由主分子(host molecules)和客分子(guest molecules)组成,主分子即包合材料,具有较大的空穴结构,足以将客分子(药物)容纳在其空穴结构内,形成分子囊(molecular cap sules)。包合技术具有增大药物溶解度,提高其稳定性,调节释放速率,提高药物的生物利用度,降低药物的刺激性与毒副作用等优点,而且该技术可使液体药物粉末化,并进一步制成固剂,有效防止其挥发性成分挥发并掩盖药物不良气味[7]。目前常用的包合材料主要有β2环糊精(2cyclodext rin,β2CD)及其衍生物(β2CDD)、尿素和淀粉三种。

杨彩琴等[8]采用饱和水溶液法制备桂利嗪2β2环糊精包合物,经紫外光谱与相溶解度图表明,桂利嗪与β2环糊精形成可溶性包合物后可使桂利嗪的溶解度增强3.33倍。田燕琳等[9]用超声法制备了川穹、牡丹皮挥发油的β2CD包合物,提高了药物稳定性,减少了刺激。宋洪涛等[10]用研磨法制备了肉桂油的β2CD包合物,降低了肉桂油挥发性,增加了溶解度。咪唑类抗真菌药酮康唑(ketoconazole)由于其不溶于水且结构中有酰胺基和醚基,极易氧化变色,化学性质不稳定,若制成β2CD的包合物,其溶解度由原来的3.0μg/ml提高到119μg/ml,增大了约40倍,已包合的酮康唑w/o型软膏与未包合的软膏在相同包装和室温条件相比,后者1个月后颜色完全改变,而前者颜色一直未变,说明其稳定性明显增加[11,12]。当β2CD的增溶手段或稳定化方法无济于事时,可考虑使用β2CDD。β2CDD较β2CD 的增溶作用更强大,能有效避免使用有机溶媒、表面活性剂和酯类等材料。如:女贞叶提取物中主要成分是熊果酸,熊果酸立体空间较大,由于难溶于水,用其他方法增大溶解度存在较大的困难,而采用β2 CD的衍生物HP2β2CD能较好地将熊果酸包合在其环状筒内,明显增加了熊果酸在水中的溶解度[13]。

尿素分子为四方晶系,晶格较松,分子间范德华力很小,当与适当的客分子包合时变成六方晶格的管状包合物。屠生英等人[14]先将月见草油精制后,再加尿素、甲醇以适当比例混合,利用尿素分子的包合作用制得高纯度的γ2亚麻酸,含量达90.51%,油利用率46.0%。

淀粉分子具有空穴结构能与药物形成包合物。陈路林等人[15]采用搅拌法和超声波法制备了N2 LO K变性淀粉和β2CD与挥发油的包合物,结果表明N2LO K变性淀粉比β2CD包合效率提高2～2.5倍,总收率提高2%～3%,且N2LO K变性淀粉易溶于冷水形成乳状液,油性药物加入其中经搅拌、匀质,迅速被包埋形成微囊,经喷雾干燥可直接得到油性药物的固体粉末。

β2CD包合技术的运用解决了药物开发和研究中的不少难题,但β2CD对所包合的分子大小和种类有所,在推广应用上也有一定的局限性。因此,加强开发性能更好、用途更广的包合材料显得十分的重要。

1.3　微乳(microemulsio n)制备技术

微乳是一种特殊的液液分散体系,由水相、油相、表面活性剂和助表面活性剂在适当的比例下自发形成的透明或半透明、低黏度且热力学稳定的油水混和体系,包括纳米乳与亚微乳[16]。微乳粒径均匀,一般在10～100nm范围,根据结构可分为水包油型(O/W),油包水型(W/O)及双连续型。作为药物载体,微乳制备技术近年来已得到广泛研究与应用,具有许多特点:①粒径小、透明、可采用过滤灭菌;②热力学稳定,易于制备和保存;③在同一体系中可以作不同疏水性药物的媒介物,进一步可制成复方制剂;④低粘度,注射时不易引起疼痛;⑤吸收迅速、靶向释药、提高药物的生物利用度、降低毒副作用[16,17]。通常来说,O/W型微乳可以增加亲脂性药物的溶解度,W/O型则可延长水溶性药物的释放时间,起到缓释作用。现在的研究大多是将微乳作为疏水性药物的载体,解决它们溶解度和生物利用度较小、靶向性不明显的问题。

抗肝炎药物联苯双酯(BDD)的水溶性很差(3. 6μg/ml),其生物利用度仅为20%～30%。将BDD 与Tween80、NeobeeM25(辛酸和葵酸的三甘油酯)、甘油三醋酸酯制备成微乳后,与混悬液相比较,血药浓度2时间曲线下面积(AUC)提高了5倍,最大血药浓度Cmax提高了9.8倍,另外,口服之后,微乳在胃内更容易分散成直径<5μm的液滴,有利于药物在胃肠道的分[18]。Brime B等[19]制备了两性霉素B的微乳,其半数致死量较同等剂量的常规制剂提高1倍多。

Park K M等[20]用油酸乙酯和Tween80制备了氟比洛芬的O/W型微乳给药体系,溶解度可达10mg/ml,是其磷酸盐缓冲盐溶液中的8倍,对大鼠注射微乳注射液和磷酸盐缓冲盐注射液后,药物动力学参数并无明显差别,说明给药剂量相同时,制成微乳可以减少注射液体积。

Hwang S R等[21]用大豆油、磷脂等制备了全反式维A酸(A TRA)的微乳给药体系,将A TRA包封在微乳中可以提高其溶解度和化学稳定性。大鼠注射后发现较A TRA钠盐注射液,A TRA微乳注射液抗肿瘤活性增大。

当用聚乙二醇(PEG)修饰微乳后可增加其表面的亲水性,减少被巨嗜细胞吞噬的几率,明显延长在血液循环系统中滞留的时间,即得到长循环微乳(long2circulating microemulsion)[22]。

微乳凭借其自身的优点受到人们的关注,随着微乳的微观结构、形成理论和结构性质等研究的不断深入,出现了新型的自乳化给药系统(self2 emulsifying drug delivery systems,SEDDS),除具有微乳的优点外,其主要特点是在生理条件下(主要是在胃肠液中)能自发形成微乳,且稳定性好,分散后形成的乳滴粒径小,分布均匀,自微乳化效率高。如:Itoh K[23]等用Gelucire44/14(聚乙二醇月桂酸甘油酯),HCO260(聚乙烯氢化蓖麻油)、SDS(十二烷基硫酸钠)等制备了SM EDDS,大鼠口服N2 4472/VC(维生素C)微乳的AUC是口服N2 4472/VC水溶液的2～4倍。Kang B K等[24]用Carp ryol90(聚乙二醇甘油酯)、Cremop hor EL、Carbitol(卡必醇、二甘醇单乙酯)和水等制备了辛伐他汀(Zocor)的自乳化微乳给药系统,药物溶出速率高于片剂Zocor,beagle狗口服微乳硬胶囊,生物利用度是口服Zocor的115倍,可见,自乳化微乳给药系统有助于辛伐他汀的快速起效。

Subramanian N等[25]用十四酸异丙酯(IPM)、中等链长脂肪酸甘油酯、T ween80和水制成塞来昔布自微乳释药体系。用大鼠试验,自微乳的经皮渗透速率分别是其微乳凝胶剂和其膏剂的5倍和11倍。

使用纳米乳与亚微乳作为药物的载体,将药物包封于其中,可在很大程度上促进药物的口服吸收。纳米乳中药物的吸收需要透过油水膜和生物膜,这样可以起到控制药物释放的作用。此外,将不稳定的药物溶于油相或水相中制成纳米乳,可大大提高药物的稳定性,并可降低体内酶的破坏程度,从而提高药物的生物利用度[26,27]。但诸如药物在胃肠内的动力学及吸附动力学变化,药物在处方中的物化稳定性,脂质系统与胶囊囊壳成分的相互作用等问题目前尚不清楚。在制备过程和应用方面需注意的是:虽然非离子表面活性剂毒性低、口服安全性好,但处方中所用乳化剂的浓度较大,长期使用可能会刺激胃肠道黏膜,引起黏膜渗透性的改变和对全身的慢性毒性。另外,作为助乳化剂的醇也有一定的刺激性和生理活性,且其挥发可能会造成胶囊破裂等不利影响。因此仍有待进行多学科包括高分子材料学和物理化学等领域的研究。

1.4　微囊化(microencap sulation)制备技术

微型包囊技术(microencap sulatio n),简称微囊化,是近30年来应用于药物的新工艺、新技术。微囊化技术是利用天然的或合成的高分子材料(囊材)作为囊壳(membrane wall),将固态药物或液态药物(囊心物)包裹而形成的药库型(reservoir type)微囊(microcap sules,MC);或使药物溶解或分散在高分子材料中形成的骨架型(mat rix type)微球(micro sp here,MS)[22]。MC与MS的粒径大多属于微米级别,当粒径在纳米级别(1～1000nm)就分别称为纳米囊(nanocap sules,NC)和纳米球(nanp sp heres,NS)。药物经微囊化后除可达到缓释目的外,还能使药物浓集于靶区,提高药效;掩盖药物的不良气味和口味,提高药物的稳定性;防止药物在胃内失活,减小对胃的刺激;方便药物固态化,便于应用和储存。因此该技术被广泛应用于抗癌药物和抗菌药物的研究中。如Storm P B等[28]用可生物降解的聚酐制备的喜树碱纳米粒经颅内植入,可显著地延长神经胶质瘤大鼠的存活时间。Radwan M A等[29]研制出茶碱聚氰基丙烯酸正丁脂的纳米粒,大鼠腹腔注射表明,茶碱纳米粒混悬液可维持较高药物浓度长达11h,给药20h后与茶碱溶液相比浓度仅降低43.5%,说明了茶碱PBCA纳米粒混悬液能有效控制药物在大鼠体内的释放。微囊技术在中药领域内也有应用,但主要是集中用于挥发油的包囊来解决它的易挥发性或掩盖不良气味。如:黎维勇[30]首次制备出白芨微球,体内外实验证实其血液相容性好,选择性栓塞作用强,栓塞时间长。邓嵘等[31]制备符合肝动脉栓塞要求的莪术油明胶微球,主要方法是以莪术油的明胶初乳为分散相,液体石蜡为连续相,加入乳化剂,电动搅拌制得复乳,甲醛交联固化,异丙醇脱水。苏李等人[32]以明胶为囊材制备了蓖麻油固体粉末———蓖麻油微囊,该微囊成功的掩盖了蓖麻油的异味,而且同样具有很好的缓释效果。李药兰等[33]以乙基纤维素(EC)为囊材,采用乳液溶剂挥发技术制备出茶多酚缓释微囊,可以起到提高茶多酚稳定性和具有缓释功能的双重作用。吴海珊等[34]利用交联壳聚糖为载体,制备了壳聚糖2绞股蓝总皂苷缓释微球,收率达90%以上,不仅提高了生物利用度,还发挥了壳聚糖本身的药用价值。

由于纳米尺度下的DDS及其所用材料具有优良的性质和良好的表面修饰功能,纳米给药系统(nanoparticle drug delivery system,NDDS)在实现靶向性给药、缓释药物、提高难溶性药物的溶解度与药物的生物利用度、降低药物毒副作用方面都呈现出良好的应用前景[35]。然而微囊化技术在应用中也存在着一些问题,其中制备问题是主要问题,如在制备过程中都要使用到大量的有机溶剂,这给后续的处理造成了困难,易造成有机溶剂的残留;制备工艺及制剂稳定性尚不理想,重复性差;而且可供选择的囊材种类较少;粒径的分布、包封率的大小、囊膜降解和渗透率的变化受所选择的聚合物影响较大,不易控制。

1.5　脂质体(lipo somes)制备技术

脂质体是由磷脂双分子定向排列而成的直径为几纳米至几微米的超细粒子。将药物包封于磷脂双分子层内外,水溶性药物载入水相,脂溶性药物溶于脂膜,两性药物可以插于脂膜上,对所载药物有广泛的适应性,是近年研究较多的一种剂型。脂质体作为药物载体有其独特的优势:如保护药物免受降解、达到靶向部位和减少毒副作用、生物利用度高,不引起免疫反应等。是人们设计的较为理想的载药模式。

无环鸟苷[36],一种核苷类的抗病毒剂,有较好的生物利用度,但水溶性差,若制成多相脂质体后,可大大提高其水溶度。Anderson K E等[37]制备了红细胞生成素(EPO)脂质体,并测得口服该类脂质体的生物利用度为0.47%～31%,而口服EPO溶液则无吸收。Al2Angray A A等[38]研制了环孢素A棕榈酰卵磷脂脂质体,小鼠注射给药后发现小鼠肝脏中药物浓度明显提高,且保持药物浓度的时间比非脂质体延长了11d。Shama A等[39]研究了紫杉醇酯质体和紫杉醇注射液对人卵巢移植瘤的抗瘤效果,发现在同一剂量水平虽然两者抗瘤活性相同,但其脂质体注射液的最大耐受量高于纯注射液,且毒性低于后者。

近十几年来,脂质体技术也广泛用于中药的研究中,相关报道层出不穷:姚亚红等[40]对所制备的黄芩素脂质体进行了体外释放研究,在p H7.4磷酸缓冲溶液中,其释放动力学符合Higuchi方程,且室温保存一个月后,药物未见渗漏,说明其性质稳定,符合肝靶向要求。徐云龙等[41]采用逆向蒸发法制备了茶树油脂质体,考察了它的体外透皮性,纯茶树油的透皮速度较其脂质体快,前者2h时药物累积透过率为36.22%,48h时达69.43%,而相同时间下,后者仅为7.86%和18.73%,充分说明该脂质体能有效的透过皮肤,且能缓慢释放,提高了茶树油的用药安全性,解决了茶树油浓度过大时对皮肤产生刺激的问题。

脂质体及包封的药物在血液循环中保留的时间,多数要比游离药物长得多。体内动力学研究表明,不同的脂质体药物在体内的存留时间可以从几分钟到几天不等。但是,一般脂质体进入循环系统后,因血中的蛋白、调理素、抗体、酶等的作用容易发生破裂。为了消除这一弊端,人们设计出了长循环脂质体。通过在脂质体的成分中加入一定比例的糖脂(如单唾液酰神经节苷脂GM I)或在磷酸分子上联接含多羟基团的物质(如PEG),使脂质体表面暴露出一些亲水性的多糖或多羟基基团等方式,增加了脂质体在血液中的稳定性[42]。

孙萍等[43]将大蒜素(DA TS)包封于PEG修饰的脂质双分子层制成大蒜素长循环脂质体,改变了大蒜素药物动力学性质,延长生物半衰期,显著提高其稳定性,降低刺激性,且具有靶向、缓释长效作用。王琳等[44]用PEG修饰脂质膜制备了马钱子碱长循环脂质体,用马钱子碱溶液与马钱子碱长循环制质体做体外释放度试验比较:前者6.5h时释药已达到95%以上,而后者在24h时的累积释药率仅为14%,说明马钱子碱在脂质体的包裹下药剂学性质稳定,保证了脂质体在体内循环时将所载药物转运至靶部位,可认为马钱子碱借助于脂质体这一药物载体到达缓慢释放的效果。

综上可以看出脂质体应用于药学领域是涉及高分子化学、物理化学、药理学等相关学科基础理论较多的一项新技术,它作为药物载体的应用虽然具备了许多的优点和特性,但在诸如脂质体对某些器官靶向性不明显、对某些药物包封率低、其自身表面特性对药物的影响研究及体内动力学研究方面等仍存在一定局限性,有些问题有待进一步解决。

1.6　其他制备技术

根据不同的用药目的,可选择不同的制剂技术。如通过磁体导航,可将磁性脂质体转移至病变部位,从而达到靶向给药的目的;在脂质体表面接上某种抗体,使其具有对靶细胞分子水平上的识别能力,这就成为免疫脂质体,用于免疫诊断;根据肿瘤附近的p H值周围正常组织低的事实,设计p H敏感脂质体,当p H值低时可导致脂肪酸羧基的质子化而引起六方晶相(非相层结构)的形成,进而导致药物迅速渗漏;当脂质体随血液循环经过被加热的靶器官时,局部的高温使磷脂分子运动加强,脂质体膜的结构发生变化,其磷脂的脂酰链紊乱度及活动度增加,膜的流动性也增大,这种变化导致膜的通透性发生改变,包封的药物释放速率也随之增大,根据这一原理可制备温度敏感脂质体,它有效利用了脂质体和热疗的双重优势来提高治疗效果,降低毒副作用;将糖脂链的一部分用棕榈酰或具有适当间隔基的胆甾醇基取代得到糖类衍生物,再与含药脂质体混合,在适当的条件下孵育,即得到掺入糖脂的脂质体,这种脂质体可改变其在组织内的分布,且稳定性好;利用含有声振波敏感分子的脂质体药物给予患者,在其体外施声振波于所选择的靶位区域,使药物在脂质体内释放出这一原理可制备声振波敏感脂质体,它可增加组织细胞对药物的摄取,使靶位的药物浓度升高,从而降低全身毒性;为克服磷脂易被氧化来源不一的问题,可利用表面活性剂,胆固醇和十六烷基磷酸混合形成的双分子层微型囊体,称为类脂质体。2　结语和展望

综上所述,新制剂技术的应用在药物的开发、制剂质量的提高及用药安全性等方面取得了可喜的成绩,这也为我国中药创新提供了新的思路。而从中可以看到,以纳米粒和脂质体作为药物载体的优势显而易见,并且已经有少数上市的商品化制剂。无论对于哪一种制备技术都有其不足之处,但瑕不掩瑜,随着药物制剂的不断发展,这些制剂制备技术都将会呈现出广阔的应用前景,不足之处都将会随之解决,而且会有更多更好的制剂技术出现以满足人们的需求。

对今后的研究工作,可以从以下两个方面去进行:一方面进一步对载体的表面性能进行修饰,使设计更人性化,用药更安全。另一方面根据实际情况,加深多学科之间的合作,寻找到更合适的制备工艺、药用辅料或调整各组分之间的比例,以期得到稳定性更好的成品药物。

有理由相信,随着今后科学技术的进一步发展和研究的不断深入,将会有越来越多的新技术不断地被应用于药物研究中,使药物剂型的研究推上另一个新台阶。

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(收稿:2007-05-16)

・医院信息网之窗・

2007年二季度广东省医院用药情况分析郑志华(广东省药学会,广东广州510080)

　　作为全国最大的医药市场,广东省的药品销售额占全国1/8～1/7。广东省医院用药信息网由广东省药学会主办,现覆盖广州、深圳、珠海、汕头、东莞、佛山、潮州共75家具代表性的医院。本网根据医院的规模、地区、专长等进行分层抽样,统计数据基本反映广东省药品终端销售现状。现将2007年二季度用药数据统计分析如下:

1　各类药物购入情况

由表1可见,抗感染药物的购入比例仍位居各类药物的首位。根据本网统计数据显示,上世纪九十年代中后期,抗感染药物所占比例曾高达34%,以后逐渐下降,现基本稳定在25%～28%之间。抗肿瘤药物比例近年来有较大的增长,究其原因是近年来有多个新药上市,且价格不菲。

表1　各类药物购入比例表

类别名称比例(%)抗感染药物27.16心血管系统用药11.57抗恶性肿瘤药物9.80作用于消化系统药物8.01生物制品及生化药品7.51神经系统药物7.42其它药品 6.53水,热量,电解质平衡药物 6.18影响生长代谢机能药物 5.42各科用药 3.99作用于血液及造血系统药物 3.16呼吸系统用药 1.97维生素类药物 1.14利尿药和脱水药物0.14

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・现代食品与药品杂志　2007年第17卷第6期