他克莫司在原发性肾病综合征治疗中的应用_孙雪峰

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文章编号:1005-2194(2008)05-0323-03

他克莫司在原发性肾病综合征

治疗中的应用

孙雪峰,陈香美

中图分类号:R5 文献标志码:A

孙雪峰,男。医学博士、主任医师。现任总医院全军肾脏病研究所副所长,兼任中国医院协会血液净化中心管理分会委员,全军肾脏病专业委员会委员、全军血液净化技术专业委员会委员。国家重点基础研究发展规划课题组长、国家自然科学基金课题负责人;曾获国家科技进步二等奖、北京市科学技术一

等奖、中华医学科技一等奖等奖项;任5中华肾脏病杂志6、5中国实用内科杂志6、5中国中西医结合肾病杂志6编委。

关键词:原发性肾病综合征;他克莫司

K eyword s :i d i opathic nephrotic syndrom e ;tacro li m us 原发性肾病综合征作为一种免疫性疾病,1985年前一直采用肾上腺皮质激素和细胞毒性药物进行治疗,1985年起环孢素A 开始应用于原发性肾病综合征治疗,对激素依赖、耐受和复发型肾病综合征取得了良好疗效。他克莫司(普乐可复,FK 506)发现于1984年,1987年开始有体外和动物实验结果的报道,1990年开始应用于原发性肾病综合征治疗。

1 他克莫司的作用机制

他克莫司进入细胞,与他克莫司结合蛋白(FK BP )-12和FK BP-52受体结合形成复合物后,与钙和(或)钙调素依赖的蛋白磷酸酶)))神经钙蛋白酶结合并抑制其活性,抑制胞浆内的活化T 细胞核因子(N FAT )入核;拮抗cAM P 反应基团结合蛋白(CREB )与DNA 结合位点CFE 的交互作用,抑制c AM P 介导的转录过程。从而阻断T 细胞受体(TCR )-CD3信号诱发的早期T 淋巴细胞活化基因转录,影响IL-2、IL -3、IL -4、GM-CSF 、TNF-A 及IFN-C 等细胞因子生成,阻断T 细胞从G0期向G1期分化,抑制T 细胞活化和

增殖[1]。

2 他克莫司与环孢素的差异

T 细胞的免疫应答反应分为3个时相,首先是IL-2受体等早期基因的转录激活,促使T 淋巴细胞从G 0期向G 1期分化;其次在特异性细胞因子作用下T 细胞进入细胞增殖周期;第3时相是克隆扩张并产生免疫效应。

211 对T 细胞的免疫应答反应第1时相的作用 他克莫司与环孢素都是通过抑制神经钙蛋白酶而阻断T 细胞免疫应答反应的第1时相。两者具有相似的细胞作用机制,但细胞内受体不同,环孢素受体为环孢亲和素;他克莫司受体是他克莫司结合蛋白FK BP -12和FK BP-52。并且他克莫司在分子水平的作用强度比环孢素强10~100倍。

212 对T 细胞的免疫应答反应第2时相的作用 他克莫司可以抑制I L-5、I L-7等诱发T 细胞增殖,而环孢素A 对T 细胞的免疫应答反应的第2时相几乎没有作用。

213 对糖皮质激素效应的影响 糖皮质激素进入靶细胞后,与胞内GCs 受体(GCR )结合形成激素-受体复合物,改变GCR 构象并使之与FKBP -52等GCR 蛋白复合物解离,GCR 经核转位和二聚化,与靶基因上的糖皮质激素反应元件特异性地结合,或作用于核转录因子AP-1、NF J B 及S TAT s ,影响众多炎症因子的转录及翻译。他克莫司与FK-BP -52结合后,可促进G CR 游离,进而产生激素样效应或减少激素用量;环孢素A 没有此作用。

214 致组织纤维化作用 临床治疗药物浓度下,环孢素A 可上调转化生长因子-B (TGF-B )表达,而他克莫司对TGF-B 表达无明显影响;并且他克莫司能显著下调金属蛋白酶组织抑制剂(T I M P )-1表达,而环孢素A 则可上调T I M P -1的表达。因此,环孢素A 具有致组织纤维化作用,而他克莫司可减轻组织纤维化。

215 对血小板聚集的影响 环孢素A 促进血小板集聚;而他克莫司抑制血小板集聚,减少动脉血栓形成和血小板活化诱发的炎症反应。

216 副反应 他克莫司较环孢素A 发生高血压、高血脂、齿龈增生、多发以及肾功能损害的副反应明显减少。3 他克莫司治疗原发性肾病综合征的理论基础

原发性肾病综合征患者肾脏病理组织学主要表现为微小病变肾病(M CD )、局灶节段性肾小球硬化(FS G S)、膜性肾病(M N )、系膜增生性肾炎和膜增生性肾炎。目前的研究表明,M CD 是由于T 细胞异常免疫应答介导产生肾毒性细胞因子引起足突细胞损伤而发病;FSG S 除遗传缺欠导致的足突细胞裂隙膜通透性异常而发病外,某些FSGS 的发生与M CD 相似,也与T 细胞异常免疫应答有关;而M N 是一种免疫复合物沉积性病变。因此,他克莫司可通过抑制T 细胞异常免疫应答,减少免疫复合物形成,治疗M CD 、F S G S 和M N 等引起的肾病综合征[1]。

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2008年5月第28卷第5期 中国实用内科杂志

1990年M ccauley最早在L ancet报道了他克莫司治疗儿童FSGS引起的激素抵抗性肾病综合征的病例。至今为止,他克莫司治疗原发性肾病综合征的论文仍然大部分为病例报道,仅有几篇为回顾性研究和前瞻性研究,治疗的对象为激素抵抗和(或)依赖的肾病综合征,病因大多数为FS G S、M CD,少数为MN,个别为系膜增生性肾炎和膜增生性肾炎。

411回顾性研究L oeffler等[2]报道的FSGS占主体(13/16)的多种治疗抵抗的肾病综合征儿童患者,他克莫司治疗获得81%完全缓解和13%部分缓解;但Sinha等[3]报道的含9例M CD和1例FSG S的激素抵抗性肾病综合征儿童患者,他克莫司未见优于环孢素A的疗效。

412前瞻性研究Segarra等[4]应用他克莫司和激素联合治疗对应用环孢素A和激素治疗抵抗或依赖的FSGS合并肾病综合征患者25例,治疗6个月68%患者尿蛋白减少, 40%患者完全缓解;停用他克莫司后76%复发而再次应用;随访2年40%患者持续完全缓解。目前,国际上他克莫司治疗原发性肾病综合征的报道中,观察例数最多的是吉林大学第二医院肾内科M iao等[5]的研究。他们报道了60例轻度系膜增生性肾炎合并肾病综合征患者,其中30例给予小剂量他克莫司(2m g/d)联合泼尼松治疗,另30例单独应用泼尼松治疗,2组间泼尼松用量差异无统计学意义。结果显示,他克莫司组与对照组,完全缓解率9617%对9010%,部分缓解率313%对1010%。而浙江大学医学院附属第一医院肾病中心L i等[6]采用他克莫司联合激素治疗激素依赖性M CD合并的肾病综合征患者,以静脉注射环磷酰胺联合激素治疗为对照,结果表明,治疗24周完全缓解率他克莫司组为9019%,对照组为7619%;7217%的他克莫司组患者和6115%的对照组患者成功停用激素。413他克莫司单一治疗的疗效目前惟一的1项他克莫司Ó期临床试验是P raga等[7]的前瞻性随机对照研究。他们对25例初治的M N患者应用单一他克莫司治疗18个月,另23例M N患者作为对照组。治疗后6,12和18个月肾病综合征缓解率,他克莫司组为58%、82%和94%,而对照组为10%、24%和35%;对照组中6例患者血清肌酐倍增,而他克莫司组仅1例;他克莫司组治疗18个月中没有复发,但停药后50%患者复发。而Duncan等[8]应用他克莫司单一药物治疗6例初治的F S G S合并肾病综合征患者,全部病例均部分缓解,尿蛋白平均减少75%。另外5例经环孢素A治疗抵抗的肾病综合征患者转为他克莫司治疗后,2例完全缓解,3例部分缓解,尿蛋白进一步减少。414不良反应他克莫司不良反应主要有血糖升高,肝、肾功能损害等,个别报道治疗后发生溶血。肾功能损害各学者报道不一,Sega rra等[4]的2年随访中,40%患者出现可逆性肾毒性,而D uncan等[8]的5例环孢素A治疗转为他克莫司治疗后,受损的肾功能均轻度恢复。5应用注意事项

他克莫司口服生物利用率为20%~25%,但空腹服用可获得较高的吸收率,因此需要空腹服用;他克莫司有效药物质量浓度为20L g/L以下,但个体差异较大,治疗应个体化;他克莫司可快速通过胎盘屏障和进入乳汁中,因此妊娠和哺乳妇女不宜应用。

6存在的问题

611有效剂量他克莫司治疗原发性肾病综合征患者的有效剂量尚不清楚。目前多数报道的治疗剂量均参考器官移植后的使用剂量(4~6mg/d),而M iao等[5]的研究中使用剂量为2m g/d,但该剂量是否对M CD、FSGS、MN等合并的肾病综合征也有效尚不清楚;并且有报道显示,非洲和美洲患者比高加索人种需要更大的剂量,我国患者对他克莫司更敏感也有待于进一步研究。

612适应证他克莫司治疗原发性肾病综合征的适应证尚不明确,多数研究报道是作为二线免疫抑制剂治疗M C 和FS G S引起的激素抵抗和(或)依赖的患者,也有作为一线免疫抑制剂治疗初治的M N和FS G S引起的肾病综合征患者,甚至也有作为三线免疫抑制剂治疗环孢素A耐药的患者。

613缺少循证医学证据目前缺少多中心、大样本、前瞻性、随机对照研究,因此他克莫司治疗原发性肾病综合征尚缺少偱证医学证据,并且目前他克莫司药品说明书上的适应证也仅仅限于各种器官移植后的免疫排斥反应。

总之,他克莫司独特的药理学机制,有望成为治疗原发性肾病综合征的新的治疗手段;就目前而言,一般作为二线免疫抑制剂用于激素抵抗和(或)依赖的肾病综合征患者。但其疗效评价还有待于临床进一步研究,不良反应也有待于进一步长期观察。

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2008-01-15收稿 本文编辑:颜廷梅

作者单位:上海交通大学医学院附属瑞金医院肾内科,上海200025

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文章编号:1005-2194(2008)05-0325-03

吗替麦考酚酯在狼疮性肾炎治疗中的应用

陈 楠

中图分类号:R5 文献标志码:A

陈楠,女。教授、主任医师、博士生导师。1978年毕业于上海第二医学院,获博士学位。现任上海交通大学医学院附属瑞金医院肾内科主任。兼任中华医学会肾脏病学会副主任委员,上海肾脏病学会副主任委员,获特殊津贴,卫生部有突出贡献的中青年专家,上海市卫生系统百名跨世

纪优秀带头人,上海市/科技精英0,上海市卫生局/领军人才0。

关键词:狼疮性肾炎;吗替麦考酚酯K eyword s :l upus nephritis ;MM F

系统性红斑狼疮(SLE)肾脏受累多,成人60%合并肾脏受累,儿童及青少年合并肾脏受累达80%。患者常因狼疮性肾炎反复发作,迁延不愈而进展为终末期肾脏疾病(ES RD )。狼疮性肾炎病理和临床表现多种多样,有资料表明,增生型狼疮性肾炎(LN )即Ó、Ô型或增生型Õ型LN 致慢性肾脏疾病(CKD )病死率为13%,其中尤以Õ型LN

表现重、进展快。临床上多以糖皮质激素合并免疫抑制剂治疗Ô型LN 。近30年来,以糖皮质激素联合环磷酰胺(CTX )治疗LN 显著提高了其疗效,可较好的诱导缓解LN,并能稳定维持LN 病情,但CTX 的副反应较多,硫唑嘌呤(A ZA )则仅在维持期LN 的治疗作用方面比较肯定。吗替麦考酚酯(MM F)的出现让我们多了一个相对安全的用药选择[1]。1 MM F 的作用机制

MM F 是霉酚酸(M PA )的酯类前体,其口服生物利用度高,吸收完全,个体差异小,主要以无活性的酚化葡萄糖苷酸形式通过肾脏排泄,因此肾功能减退者无需调整剂量。MM F 在体内水解为M PA 后能抑制次黄嘌呤核苷酸脱氢酶(I M PDH ),后者为鸟嘌呤核苷酸经典合成途径中的关键限速酶,由此MM F 可选择性阻断T 和B 淋巴细胞增殖,抑制抗体合成;另外,MM F 还能阻断内皮细胞黏附因子形成,抑制动脉平滑肌细胞、内皮细胞的增生,由此MM F 在针对血管炎性病变上具有优势;MM F 还可通过抑制NF-J B 活性,抑制炎症因子释放;并能通过抑制成纤维细胞增生和转化生长因子-B 延缓肾脏慢性纤维化。

2 MM F 治疗LN 的临床应用

我们的临床观察证实,MM F 对中国LN 患者具良好疗效及安全性,国际上已有多个临床随机对照试验证实MM F 的有效性及安全性[2-10]。MM F 治疗LN 的主要临床适应证为Ô型LN,可用于诱导和缓解期治疗。

211诱导缓解 MM F 作用优于或者与CTX 静脉冲击治疗效果相当,在Chan 等[4]的研究中选用了口服CTX 与MM F 比较,而其他临床试验均选用了静脉冲击CTX 作为对照组治疗[3,5]。由于CTX 的诱导缓解效果与其累积使用剂量有相关性,而口服CTX 的累积剂量明显多于静脉冲击剂量,由此,Chan 等[4]的试验MM F 的诱导缓解优势较之CTX 并不明显,而G i nzl e r 等[3]、徐耀文等[6]、H u 等[9]和我们的临床研究结果表明,MM F 诱导缓解效果优于CTX 。当然,造成此种结局差异的另一个可能因素是G i nzler 等[3]的试验受试者种群以非裔美国人为主,后者LN 多对CTX 治疗不敏感,而使得MM F 的疗效显得更为突出。我们进行的荟萃分析结果表明,将Chan 等[4]试验剔除后,MM F 的诱导完全缓解率明显优于CTX [11]。最近,ALM S 的Ó期临床多中心研究共观察了358例患者(MM F 组和CTX 组各179例),结果也证实MM F 在诱导缓解方面较静脉冲击CTX 提高了15%(70%对85%)[8]。对MM F 治疗前后的重复肾活检及狼疮活动SLE I DA I 评分均表明MM F 治疗可显著改善病情,并可能优于CTX 。另外,MM F 对于合并非炎症性坏死性血管炎的LN 患者疗效明显优于CTX [12]。由此可见,MM F 在临床诱导LN 缓解方面疗效肯定。

MM F 在诱导治疗的安全性和副反应方面较CTX 显现一定的优势,尤其在白细胞减少、脱发、女性闭经发生率上

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2008年5月第28卷第5期 中国实用内科杂志