酰胺化反应方法研究进展

酰胺合成的反应是有机合成中一类重要的反应，酰胺键广泛存在于医药中间体和生化物质中，本文总结现有酰胺合成的主要方法，以及探索寻找新的合成方法。

标签：酰胺；酰胺合成；酰胺键

酰胺合成的反应是有机合成中一类重要的反应，酰胺键广泛存在于医药中间体和生化物质中。酰胺的合成有多种方法，如酸胺缩合，胺酯交换，与酰氯或者酸酐反应等，本文主要总结现有酰胺的合成方法，以及探索寻找新的合成方法。

1 酰胺的常见合成方法

酰胺键的形成是有机合成中最常见，也是最重要的合成反應之一。合成酰胺键的基本方法是先活化羧基，将其制备成酰氯，酯，酸酐，叠氮化物等，然后再与胺反应形成酰胺碱。

1.1 羧酸与胺的直接缩合酰化

羧酸与胺的直接缩合是合成酰胺的方法之一。该反应是一个可逆反应，通常采用加入过量的反应物或者在过程中除水的方法，以此来提高收率。除水的方法有在反应物中加入甲苯进行共沸蒸馏或者加入脱水剂，常用脱水剂有三氯氧磷、五氧化二磷、三氯化磷等。

例如羧酸先与碳酸氢铵生成酰胺的反应[1]（图1）。

图1. 苯甲酰胺的合成

1.2酰氯法

酰卤与氨或胺反应合成酰胺是最简便的方法。酰卤可分为酰氟、酰氯、酰溴和酰碘，其中酰氯是最为常用的酰化试剂。酰氯的制备存在多种方法，一般情况下SOCl2、POCl3、PCl5、（COCl）2等试剂被用来与相应的羧酸作用形成酰氯。一般的酸在二氯亚砜回流数小时后，蒸掉过量的二氯亚砜及溶剂后，再用些甲苯带一下残余的二氯亚砜即可用于下步反应。

酰氯与胺的反应需要在冰水浴下进行，有些反应需要加入DMAP或者DMF来催化，此外为防止反应产生的卤化氢与胺成盐，需要加入碱如三乙胺、吡啶、Na2CO3、 NaHCO3、 K2CO3、NaOH、 KOH等来去除卤化氢（图2）。

1.3 活性酯法

该方法早期主要应用与混合酸酐的制备，然后再用来与胺反应形成酰胺（图3）。如果酸的α位连有吸电子基团或者位阻较大，反应可能会停留在混合酸酐这一步，但通过加热可以促进反应进行 [2]。

图3. 活性酯法的酰胺合成

羰基二咪唑（CDI）是最常用的羧酸活化试剂，可得到活性较高且相对稳定的酰基咪唑，然后反应液直接与胺一锅反应得到酰胺 [3]。

1.4酸酐法

酸酐亦能发生氨解反应，但是它与胺的反应速度比酰卤慢。酸酐很容易与胺、醇以及硫醇等亲核试剂反应。该反应可被酸催化，常用的催化剂为硫酸、过氧酸等，后来发现LiCl为一高效的催化剂[4]。

利用酸酐进行反应时，必须先进行酸酐的制备，然后再与胺进行直接偶联，在反应中一般不用加入任何的碱，在反应过程中生成一分子相应的酸和酰胺，这是最有效的形成酰胺的方法（图4） 。

1.5 由叠氮化物形成酰胺

酰基叠氮化物也是一个比较温和的酰化试剂，优点是不会引起光化学物质的消旋，同时对水和亲核试剂稳定，缺点是对位阻大和亲核性低的胺不适用。该方法利用甲酯与叠氮化合物作用然后与胺反应形成酰胺，Curtius 等[5]最早运用此种方法来合成肽，首先用相应的甲酯通过两步法合成酰基叠氮化物，然后酰基叠氮化物与胺作用生成酰胺（图5）。

2缩合剂法合成酰胺

2.1碳二亚胺类缩合剂法

碳二亚胺类是最早被大规模应用的缩合剂。具有反应条件温和，产率高，选择性好的特点，尤其是其价格便宜，从而得到普遍应用。常用的缩合剂主要有三种：二环己基碳二亚胺（DCC）、二异丙基碳二亚胺（DIC）和1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺（EDC）。

碳二亚胺类缩合剂与酸反应生成的中间体并不稳定，极易通过自身重排成相应的稳定的脲的副产物，所以需要加入催化剂来促进反应，而且可能会导致产物较大程度的消旋。后来有人尝试将DCC与HOBt配合使用，获得了非常满意的结果。

2.2鎓盐类的缩合剂法

鎓盐类缩合剂中常用的是碳鎓盐类，主要有HATU，HBTU， HCTU，TBTU，TSTU和TNTU等缩合剂。使用碳鎓盐缩合剂进行酰胺缩合，主要是通过分子内的转移，一步得到相应的活性酯（图6）。

3其他方法合成酰胺

3.1 腈水解合成酰胺

腈水解反應是在浓的强酸或强碱条件下进行 ，但在该条件下腈水解很难停留在酰胺阶段，酰胺往往会进一步水解生成羧酸。尤其在碱性条件下，腈水解更加难以停留在酰胺阶段。酰胺的过度水解会降低酰胺的产率，增加产品分离的难度，因此一般要控制水解的条件。目前有许多方法报道，有时需要根据底物的特性选择酸性，碱性或中性的水解条件。作为中性的条件，也有文献报道使用镍[6-7]或钯催化剂的方法。

3.2 利用醇与胺反应生成酰胺

使用醇和胺直接反应形成酰胺是一种新的酰胺键形成方法，它避免了传统酰胺合成方法用到的腐蚀性试剂和有害物质。

Chidambaram Gunanathan 等[10]利用等量的醇和酰胺在钌配合物的催化作用下直接生成了酰胺化合物（图9）。

3.3 肟制备酰胺

肟制备酰胺主要用到了贝克曼重排反应，主要产生N-取代酰胺；此外还有金属催化剂催化重排反应，主要得到一级胺。

Porcheddu等[11]与Yamamoto[12]发现了新的贝克曼重排试剂，卤代物尤其是杂环卤代物在酮肟的重排中能起到很好的催化作用。当路易斯酸作为共催化剂时反应结果更好（图10）。

4结论

酰胺的合成在有机合成的发展过程中，发生了巨大的变化，从最初的将羧酸制备成酰氯，酸酐或者活性酯再与胺反应来制备，发展到使用新型缩合剂来制备。反应的活性得到了大大地提升，而且新型酰胺合成方法更加符合绿色化学的要求。今后，随着有机合成的发展，更加高效环保的酰胺合成方法会被研究出来。