肺癌病因学和遗传易感性研究进展

朱文周清华

【中图分类号】R730.2;R734.2

肺癌是目前全世界对人类健康与生命威胁最大的恶性肿瘤,其发病率和死亡率呈上升的趋势。肺癌病因学研究显示,吸烟和环境致癌物在肺癌的发生中占有重要的地位。但不同个体对烟草和致癌物的敏感性是不同的。流行病学资料发现肺癌患者中还存在家族聚集现象。这些发现促使研究者思考肺癌发生与遗传易感性的关系。目前已知遗传易感性在肺癌发生中具有重要的作用,它直接涉及到吸烟的行为、致癌物的代谢和解毒、D N A损伤的修复、细胞周期的以及其他细胞应答反应。因此,肺癌易感性的研究已成为近年来肿瘤分子流行病学的热点。第十一届世界肺癌大会于2005年7月在西班牙召开,其中有一些论文涉及到肺癌的病因学和遗传易感性的研究。本文就本次大会中这方面的一些研究结果及近年来的研究进展作一简要评述。

1肺癌发生的危险因素

虽然目前对引起肺癌的确切病因尚不十分明确,但肺癌的病因学研究已经显示,与肺癌发病有关的因素包括吸烟、职业因素、环境污染、病毒感染,以及肺癌的遗传易感性等。早在20世纪50年代,流行病学资料就已经确定吸烟与肺癌之间有因果关系,现在已经知道肺癌的病因主要是吸烟和环境化学致癌物。60多个国家的调查表明,肺癌与吸烟,特别是与吸纸烟的关系极为密切。大约有3/4的肺癌患者有重度吸烟史,吸纸烟者肺癌的死亡率比不吸烟者高10～20倍。吸烟量越多、烟龄越长、开始吸烟的年龄越早,肺癌的死亡率越高。此外,外界环境因素,如空气污染、吸入石棉、镉、砷、放射性氡气等也都可能导致肺癌。工业废气和致癌物质污染大气与肺癌的发生有明显的关系,工业发达国家的肺癌发病率比工业落后国家高,城市比农村高,大城市比中小城市高。

吸烟致肺癌的主要机制是烟草中的致癌物通过不同的机制导致支气管上皮细胞D N A的损伤,如一些癌基因的激活(k-r a s)和抑癌基因(p53,F H I T)的突变

作者单位:610041成都,四川大学华西医院四川省肺癌分子重点实验室(通讯作者:朱文,E-m a i l:z w j u l i a@163.c o m)

和失活,从而导致细胞遗传信息的改变、细胞转化和癌变[1]。除此之外,大量的研究还认为被动吸烟(E n v i r-

o m e n t a lT o b a c c oS m o k e,E T S)也会增加肺癌的发病率。被动吸烟和肺癌发生间的关系已引起广泛的关注[2]。现在已知烟草中包含上百种已知的和可能的致

癌、致畸物,它们可引起全身很多器官如肺、口腔、食道、胰腺、膀胱、骨髓、子宫和肾脏产生癌变。烟雾含有固相和气相两种成份,在烟草固相物中含有3500种化合物,其中55种已被发现可能是人类致癌物,在气相物中有500多种。香烟燃烧过程中产生的多种致癌物质中,与肺癌关系最密切的有多环芳香烃类化合物、芳香胺、苯和丙烯等。最近有报道认为烟草中特殊的硝胺类物质(T S N s)和多环芳香烃类物质(P AH s)是两类最易引起人类肿瘤的化合物[3]。

人们暴露于P AH s主要是通过吸烟和燃烧煤炭。

P AH s主要是由烟叶不完全的高温分解而来,并以复合物的形式存在于烟雾中。L o d v i c i等已在肺癌组织中发现有P AH s的存在。P AH s在体内主要是通过C Y P1A1、C Y P1B1和C Y P3A4酶激活,同时也和谷胱甘肽-S-转移酶、硫磺醛酸转移酶和葡糖醛酸转移酶的分泌有关。各种研究证明D N A加合物的形成与癌症的产生有非常密切的关系,现已证实在肺癌中也有P HA s加合物的形成[4]。在人类中已发现吸烟导致形成的加合物主要分布在肺部和血液中,而且加合物形成的水平与个体遗传特质有关[5]。

在本次大会中有多篇文章报道吸烟是引发肺癌的重要因素,空气污染也被认为是诱发肺癌的一个重要因素。肺腺癌(A D L)在过去五十年中的发病率日渐上升,但是发病的原因一直不太清楚。C h e n等[6]对美国流动人口和当地居民中抽烟和不抽烟者的调查结果显示,低焦油含量香烟的使用与肺腺癌的增加无关,相反,在吸烟和非吸烟人群中,肺腺癌发病率增高的主要原因是空气污染。此外,在以往的研究中也发现在非吸烟者中有很多因素与肺癌的发生有关,如被动吸烟、饮食种类和空气污染等。来自于中国的研究显示,家庭中煤炭的燃烧是非吸烟妇女发生肺癌的主要危险因子,因为煤烟中含有大量的致癌物[如S O

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、C O、T S P、B(a)P]等。许多研究均发现家庭煮食时,煤油的使用

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中国肺癌杂志2005年10月第8卷第5期C h i nJL u n g C a n c e r,O c t o b e r2005,V o l.8,N o.5与肺癌的发生有明显的关系。烹饪是印度妇女的重要工作,她们每天要花费4～6h在烹饪上。在该国主要使用的燃气有四种即天然气、液化气、煤气和混合气,这些燃气的使用会导致大量呼吸系统疾病的发生。在本届大会中,D a l a i等[7]就由于家庭煮食而造成的室内空气污染与非吸烟印度妇女患呼吸道肿瘤间的关系进行了研究。结果发现,被动吸烟对不吸烟妇女不是诱发肺癌的一个重要因素,而大量燃油的暴露才是诱发未吸烟妇女患肺癌的一个重要因素。因此认为改善厨房的通风环境,使用无烟烟囱将是减少印度妇女患肺癌的一个主要措施。同样,J o s h i等[8]也报道吸烟和室内空气污染是尼泊尔城乡存在的一个主要问题。吸烟一直是该地区人群中肺癌发生率高的主要原因(在男性中占55%,在女性中占37%)。但如果不考虑吸烟对肺癌发生的影响,则发现肺癌的发生与暴露于各种空气污染有关。与腺癌相比,吸烟和室内空气污染更易诱发鳞癌和小细胞肺癌。该研究也证明了吸烟和室内空气污染是发展中国家诱发肺癌发生的主要因素。此外,K a s h y a p等[9]报道了在印度喜马拉雅的西北地区,吸印度雪茄烟与妇女原发性肺癌发生间的关系。印度雪茄烟是由本地生长的烟草手工制作的一种香烟。作者对105例原发性肺癌妇女进行研究,结果发现与不抽烟妇女相比,在抽印度雪茄烟的妇女中肺鳞癌发病率较高。当然这与西方的一些研究报道认为腺癌在妇女中的发病率是最高的结果有所不同。K u b i k 等[10]还就捷克斯洛伐克妇女中肺癌的发病率保持持续增长的原因进行了进一步的研究。他们检查了在吸烟和非吸烟人群中,饮食差异和体育锻炼等一些保护因素对肺癌发生的影响。结果发现在女性吸烟者中,经常摄入奶制品和牛奶、蔬菜及体育锻炼对肺癌的发生有一定的保护作用,但是在女性非吸烟者中却没有发现这些保护作用,而在非吸烟妇女中,经常饮黑茶对肺癌的发生有一定的保护作用,但是在吸烟妇女中没有保护作用。该研究提示在不同吸烟水平的妇女中,不同的饮食习惯及体育锻炼都对肺癌的发生有不同的影响,因此,其中的原因有待更进一步的研究。

以往的研究表明80%～90%的肺癌与烟草暴露有关,吸烟人群患肺癌的相对危险性较不吸烟人群高20倍之多。同时还发现开始吸烟的时间、烟龄以及吸烟量(吸入焦油和尼古丁的量)与患肺癌的危险成正比。在本次大会上,P a t e等[11]报告了肺癌分期(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期)与吸烟历史(不吸烟、吸烟、开始吸烟的年龄和每年吸烟数量)的关系。结果发现,在吸烟者中发展为晚期肺癌的相关危险系数为2.72,而且每年抽烟的强度与肺癌、头颈部肿瘤及乳腺癌在临床上的分期成线性相关。综合分析发现吸烟者的年龄是与临床诊断

上肿瘤高分期无关的一个影响因子,但是吸烟的强度是在与吸烟有关的肿瘤中临床诊断为高分期的最重要的一个因素。P a v l o v s k a等[12]的研究也证实了该结果。在他们的有关一些危险因子和肺癌发生及分布相关性分析研究中,选取受试组为2003年6月到2004年6月在医院经镜检确诊的肺癌患者,对照组为同期在医院选取的139例非肺癌患者。统计学分析发现,吸烟和肺癌的危险有非常直接的关系,其相关率为7.58(95%C I:3.41～16.85)。在停止吸烟10年以上的受试者中,吸烟和肺癌的相关率为2.78。目前吸烟者和戒烟者相比,有30倍高的危险系数。吸烟大于15年,每天吸烟大于20支的目前吸烟者与过去有相同吸烟量和吸烟时间的戒烟者相比,发生肺癌的危险要高4倍。在既抽烟又喝酒的受试患者中发现,肺癌发生的危险要高3.48倍。作者认为,在马其顿地区吸烟是导致肺癌发生的主要原因。吸烟的时间和数量与肺癌危险具有非常明显的关系。同时也发现,每天喝酒很多且又吸烟的人,发生肺癌的危险更高。此外, T a r a b e i a等[13]的研究发现,尽管在阿拉伯地区男人吸烟的比例很高,但是在该地区男人中肺癌的发病率却明显低于其他工业国家中抽烟的男人。一种假说认为该地区特有的饮食类型可能对肺癌的发生有一定的保护作用,但有待将来对该地区饮食习惯和肺癌发生的关系做进一步的研究。

以上的研究提示除了吸烟是诱发肺癌的重要因素以外,越来越多的研究已经发现空气污染及其他因素也是肺癌发生的重要因素。随着肺癌病因学研究的深入,我们将对肺癌发生的原因有更加清楚的认识。同时,这些研究还提示我们,防止肺癌的发生除了不吸烟及避免被动吸烟外,应减少空气污染,增加体育锻炼,注意饮食的类型也是防止肺癌发生的非常重要的措施。

2性别差异和发生肺癌的危险

关于性别与肺癌易感性的关系已有不少的报道。肺癌在妇女中的组织学分布也不同于男性。在吸烟和患肺癌的性别差异关系研究中,有研究还发现在相同吸烟水平的人群中,女性患肺癌的机率是男性的2倍。吸烟的妇女更易患腺癌而不是鳞癌,不吸烟的女性则更易患腺癌。当然男性患肺癌的类型和吸烟的种类有关。对女性患肺癌的机率高于男性,有各种各样的解释,一种解释认为由于低焦油含量和尼古丁香烟使用的增加,导致引起更多的腺癌,这主要是由于烟草中大量的硝胺类物质和吸气深度增加有关。另一个原因可能是与男女间生物学特性的差异有关。K a i s e r等发现在女性肺癌中常可检测到雌激素和黄体酮的受体。肺

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·中国肺癌杂志2005年10月第8卷第5期C h i nJL u n g C a n c e r,O c t o b e r2005,V o l.8,N o.5癌高发与激素水平间的关系还来自于发现在高患肺癌的中国妇女中,往往有多且短的月经周期。在不同性别人群中,肺癌类型的不同,推测雌激素可能在肺癌的产生中有一定的作用。有研究还发现,虽然与男性有相同的或更低的吸烟水平,但是在妇女的肺组织中有更多的致癌D N A加成物形成。也有一些研究认为,在女性机体中存在一些影响致癌物解毒酶基因的代谢多态性异常,因此女性更易患肺癌。此外,有研究报道在相同吸烟水平的人群中,胃激素释放肽在女性中比在男性中有更高的表达。虽然已有大量的分子生物学研究致力于发现在有相同吸烟水平的人群中,女性更易患肺癌的遗传和生物学基础,但是目前还没有流行病学资料支持女性比男性有更高的患肺癌的易感性[14、15]。

在本次大会中也有多篇有关雌激素与妇女肺癌发生的相关报道。P a t e l等[16]报道了在妇女中使用抗雌激素它莫西芬(t a m o x i f e n)与肺癌发生危险的关系。P a t e l等调查了从美国东部肿瘤协作组(E C O G)开展的乳腺癌治疗实验中挑选的女性患者,通过它莫西芬抗雌激素治疗后患原发性肺癌的发生率。从1978～2002年的14个研究中,共有15875名妇女参加该实验。它莫西芬治疗的时间为<1年、<2年和>5年。结果发现,在78例未经它莫西芬治疗的妇女中,有27例二次原发性肺癌发生;而在9397例经它莫西芬治疗的妇女中,有28例二次原发性肺癌发生;经莫西芬治疗不到2年的妇女,有1.13倍肺癌发生的危险,在用它莫西芬治疗5年以上的妇女中,肺癌发生的相关危险是0.80。因此,他们认为,在用它莫西芬作为乳腺癌辅助治疗的妇女中,没有发现它莫西芬治疗与肺癌危险的相关性。膳食植物雌激素是从植物来源的具有雌激素活性的一类化合物,由于它们在乳腺癌、结肠癌和前列腺癌中有一些化学保护作用,因此已引起人们的关注。尽管在肺癌的一些体内外试验研究支持其在肺部的化学保护作用,但是对于肺癌和膳食植物雌激素的流行病学研究却非常有限。本次大会中, S c h a b a t h等[17]报道了膳食植物雌激素和肺癌发生危险的关系。他们在1506例肺癌患者和1483例健康对照者中,就经常食用的食物中12种膳食植物雌激素的情况进行了调查。结果发现,肺癌试验组个体食用的膳食植物雌激素中有10种明显低于健康对照组。此外,在加有激素替代治疗和使用了高剂量的肠内脂(e n t e r o l a c t o n e)、肠内二醇(e n t e r o d i o l)治疗患者中,发现可降低59%的肺癌发生。R a m n a t h等[18]也有相同的报道,在绝经妇女中使用激素替代治疗可以减低肺癌发生的危险。3肺癌的遗传易感性

虽然长期以来人们一直认为肺癌是一种完全由环境因素所决定的疾病,肺癌发病主要归因于吸烟。然而,调查研究发现吸烟者中仅有10%～15%发生肺癌,而10%～15%的肺癌患者并不吸烟[19]。显然对肺癌的易感性存在个体差异,即肺癌的遗传易感性。目前的研究表明,肺癌的遗传易感性主要包括代谢酶基因多态性、诱变剂敏感性和D N A修复能力以及某些基因的突变缺失。

众所周知,大多数的化学致癌物,无论是外源性,还是内源性,在体内都需要生物转化激活或解毒。在此过程中涉及的代谢酶分为两类:Ⅰ相代谢酶为代谢活化酶,前致癌物只有经过它们介导的氧化代谢活化后才能成为终致癌物;Ⅱ相代谢酶能催化内外源性物质氧化代谢的活性产物,形成亲水物质后降解并排除。由于这些代谢酶控制和影响了致癌物的代谢,故它们的遗传多态性在决定人群或/和个体的肺癌易感性方面起了决定性的作用。目前大量的关于遗传学改变同烟草致癌物易感性间的关系研究主要集中在三类代谢酶基因:细胞色素P450家族、G S T家族和N A T家族[19～22]。而D N A修复是一系列与恢复正常D N A序列结构和维持遗传信息相对稳定有关的细胞反应。与

D N A修复相关的酶和蛋白是由许多基因编码的,当这些基因发生突变或在人群中存在多态性异常时,将导致D N A修复能力低下或缺陷。研究显示,D N A修复能力低于一般人群平均水平的个体对肿瘤的易感性高。因此,D N A修复酶的多态性异常引起的D N A修复能力的差异可能是决定肺癌遗传易感性的重要因素。最近分子流行病学已经研究了影响D N A修复的基因与吸烟易感性间的关系,在对肺癌和膀胱癌的研究中发现,在修复和删除突变基因能力降低的吸烟者

中,患与烟草相关的肿瘤的易感性更高[22]。

在本次大会中也有多篇文章涉及到代谢酶和

D N A修复酶基因的多态性与肺癌遗传易感性的关系。众所周知,抗氧化物在抵消潜在致癌物的作用上具有非常重要的功能。在本次大会中,H o等[23]报告了中国人群中锰超氧歧化酶和催化酶的遗传多态性、酶的活性水平与肺癌危险性的相关性。作者应用R F L P-P C R对340例肺癌患者(69%为男性,平均年龄为58.3岁±11.0岁,55%为腺癌)和269例健康人群外周血细胞D N A中锰超氧歧化酶和催化酶基因的遗传多态性进行检测。结果发现,锰超氧歧化酶(V a l a l l e l)和锰超氧催化酶(Ca l l e l e)基因的改变频率和分布在肺癌患者和对照组中是相似的。锰超氧歧化酶和催化酶纯合基因型的改变与肺癌危险增加无关,锰超

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中国肺癌杂志2005年10月第8卷第5期C h i nJL u n g C a n c e r,O c t o b e r2005,V o l.8,N o.5氧催化酶的活性在肺癌组和对照组中亦无明显差别。但是,在与带有T C和T T基因型的肺癌患者相比,带有C C基因型的肺癌患者其锰超氧催化酶的活性要稍低一些。因此认为,锰超氧歧化酶基因A l a16V a l的遗传多态性和催化酶基因启动子区域C-T替换不会增加中国人群肺癌的发生频率。

由于生物标志物的引进,已使肺癌传统流行病学的研究水平得以提高。其中以致癌物形成的D N A加合物特别引人关注。D N A加合物的形成是肺癌发生中的早期事件。在本次大会中,F e l l e t t i等[24]就抽烟患者鼻粘膜淋巴细胞和支气管粘膜中D N A加合物的水平和代谢酶基因多态性间的关系进行了研究。他们比较了55例吸烟者和不吸烟者鼻粘膜淋巴细胞、支气管粘膜细胞及外周血淋巴细胞中D N A加合物的出现频率。结果发现在三种组织中,D N A加合物的水平有所不同。在鼻粘膜淋巴细胞中D N A加合物的水平比支气管粘膜细胞高34%,比外周血淋巴细胞中高2倍。当然,在所有组织中,D N A加合物的水平均为男性高于女性,这可能是因为在男女性中吸烟的比例有所不同的关系。本研究还证明了将淋巴细胞作为评估吸入致癌物的替代组织是可行的。而鼻粘膜可能更适用于作为评估在下呼吸道发生病变的替代组织。吸烟对鼻粘膜产生的作用已被确定,该研究进一步证明了此方法的敏感性和可行性,使其可以作为用于测定暴露于致癌物的一种方法。当然,到目前为止,流行病学研究还报道了一些有关酒精使用与肺癌危险相关性不一致的结果。乙醛被认为在与乙醇相关的致癌物中扮演了重要的角色。M i n e g i s h等[25]检查了乙醇代谢酶[如乙醇脱氢酶3(A D H3)、乙醛脱氢酶2(A L D H2)]和细胞色素P4502E1(C Y P2E1)基因在505例日本肺癌患者和256例非癌症日本人中的遗传多态性。结果发现,虽然在对照组和病例组中没有发现A D H3、A L-D H2和C Y P2E1的遗传多态性异常,但是酒精的使用和肺癌发生的危险间有明显的相关性。同时也发现,在有A L D H2和C Y P2E1等位基因改变的人群中,酒精的使用可以明显增加肺癌发生的危险。

N A T2是体内重要的Ⅱ相代谢酶,主要参与芳香胺类和杂环胺类等致癌物的代谢,在吸烟相关性肺癌的形成过程中起着重要的作用。该基因位于人类8号染色体,受遗传控制,呈多态性。目前已发现有26种等位基因,其中多数在人群中很低[26],但是N A T2多态性与肺癌的相关性存在明显种群间的差异。在本次大会上,O h s a w a等[27]就日本68例原发肺腺癌患者和32例鳞癌患者及121例无癌症的医院患者中N A T2和L-m y c基因的遗传多态性与吸烟引发的肺癌遗传易感性关系进行了研究。结果发现在少量吸烟的患者

中,N A T2基因的单核苷酸多态性可以用于估计日本人群对吸烟诱导的腺癌的易感性,而L-m y c基因的单核苷酸多态性则可以估计在日本人群由于吸烟诱导的鳞癌的易感性。此外,在本次大会上,P a r k等[28]分析了甲基化C p G结合区域1(M B D1)基因多态性和原发性肺癌危险的关系。M B D1蛋白在基因表达的转录上扮演了重要的角色。M B D1基因多态性可能影响基因表达的M B D1的活性,从而对肺癌的易感性。P a r k等调查了M B D1-634G>A、-501d e lT和P r o401A l a基因多态性与韩国人群肺癌易感性间的关系。结果发现,在一个共显性模型中,与-634A等位基因相比较,-634G等位基因与增加肺癌的危险有明显的关系。当分析是以肿瘤组织病理为基础时,与-634A相比较,-634G等位基因与增加肺腺癌发生的危险有明显的关系。因此认为,M B D1-634G>A、-501d e lT和P r o401A l a基因多态性与肺癌的遗传易感性具有明显关系,特别是与肺腺癌。F i e l d等[29]对肺癌易感性的遗传研究主要集中在如致癌物的代谢、

D N A修复和细胞周期等的基因多态性的研究。在他们的研究中,共检查了248例肺癌患者和233例正常人外周血D N A中C D K N1A(P21)基因启动子G/A 多态性的频率。结果发现,G A基因型的个体比起G C 基因型有更高的肺癌发生危险,而A A基因型与增加肺癌危险无关。推测P21基因型可成为预测肺癌发生的分子流行病学模型中的一个新的生物标志物。

环境暴露和遗传易感性在肿瘤的发生中扮有重要的角色。后者可能归因于对致癌物的敏感性和对

D N A损伤修复能力的不同。以前的研究证明后期遗传不稳定可以导致非小细胞肺癌的发生。在本次大会中,O r l o w等[30]报道了这方面的研究。他们就非小细胞肺癌患者中遗传物质的稳定性对致癌物暴露的敏感性和D N A修复能力进行了测定。实验选取了50例多原发性非小细胞肺癌患者(实验组),25例单原发性非小细胞肺癌患者(对照组),通过单细胞凝胶电泳法测定淋巴细胞中烟草致癌剂(B P D E)对D N A的损伤和暴露于B P D E后D N A损伤的修复能力。结果发现,与对照组比较,实验组比对照组对B P D E更敏感,具有明显的D N A损伤,同时发现实验组比对照组也显示更低的D N A损伤修复能力。因此作者认为机体对B P D

E D N A损伤的敏感性和低的D N A修复能力与非小细胞肺癌的发生具有密切的关系。

4小结

总体上来说,对肺癌病因学的研究,有助于人们找出肺癌发生的真正原因,让我们对肺癌发生的分子机制有更加深入的认识,同时,这也有助于帮助人们有效

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·中国肺癌杂志2005年10月第8卷第5期C h i nJL u n g C a n c e r,O c t o b e r2005,V o l.8,N o.5地预防和控制肺癌的发生。对肺癌基因易感性的研究让我们了解到遗传因素在很多方面会影响肺癌的产生。这些方面包括对吸烟行为、对烟草的代谢、D N A 损伤修复和其他细胞应答反应。但不同肺癌的遗传易感性机制非常复杂,不同种族、不同性别、不同的吸烟历史,其易感性机制具有明显的差异。因此,有必要对肺癌遗传易感性机制进行更深入全面的研究,编制不同种族、不同性别、不同吸烟史的肺癌遗传易感性标志谱,为阐明肺癌的遗传机制和及时控制肺癌的发生提供科学依据。

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c a n c e r--c a s e-c o n t r o l s t u

d y.L u n g C a n c

e r,2005,49(S u p p l2):S195

(P-305).

13T a r a b e i aJ,N i t z a n-K a l u s k iD,G r e e n M S.T h e p a r a d o xo f l o w l u n g c a n c e r i n c i d e n c e a n dh i g h p r e v a l e n c e o f s m o k i n g a m o n g A r a b m e n i n I s r a e l.L u n g C a n c e r,2005,49(S u p p l2):S198(P-314). 14B e n n e t tW P,A l a v a n j a M C,B l o m e k eB,e t a l.E n v i r o n m e n t a l t o-

b a

c c o s m o k e,g e n e t i c s u s c e p t i b i l i t y,a n

d r i s ko f l u n g c a n c

e r i nn e v-

e r-s m o k i n g w o m e n.JN a t l C a n c e r I n s t,1999,91(23):2009-2014. 15R y b e r g D,H e w e rA,P h i l l i p sD H,e t a l.D i

f f e r e n t s u s c e p t i b i l i t y t o

s m o k i n g-i n d u c e dD N Ad a m a g e a m o n g m a l e a n d f e m a l e l u n g c a n c e r p a t i e n t s.C a n c e rR e s,1994,54(22):5801-5803.

16P a t e l J,G r a y R,S t e w a r t J,e t a l.T h e a n t i-e s t r o g e n t a m o x i f e nh a s n o i m p a c t o f t h e r i s k o f l u n g c a n c e r i nw o m e n.L u n g C a n c e r,2005, 49(S u p p l2):S195(P-303).

17S c h a b a t h M,H e r n a n d e zL,P i l l o w P,e ta l.D i e t a r yp h y t o e s t r o-

g e n s a n d l u n g c a n c e r r i s k.L u n g C a n c e r,2005,49(S u p p l2):S21

(O-055).

18R a m n a t h N,R e i d M,L o e w e n G.H o r m o n er e p l a c e m e n t t h e r a p y

a n d t h e r i s k o f l u n g c a n c e r i n p o s t-m e n o p a u s a l w o m e n.L u n g C a n c-

e r,2005,49(S u p p l2):S21(O-52).

19O s c a r s o n M.G e n e t i c p o l y m o r p h i s m s i nt h e c y t o c h r o m eP4502A6

(C Y P2A6)g e n e:i m p l i c a t i o n s f o r i n t e r i n d i v i d u a l d i f f e r e n c e s i nn i c-

o t i n em e t a b o l i s m.D r u g M e t a bD i s p o s,2001,29(2):91-95.

20T h u n M J,H e n l e y S J,C a l l eE E.T o b a c c ou s e a n dc a n c e r:a ne p i-

d e m i o l o g i c p e r s p e c t i v e f o r g e n e t i c i s t s.O n c o g e n e,2002,21(48):

7307-7325.

21B e n h a m o uS,L e e W J,A l e x a n d r i e A K,e ta l.M e t a-a n d p o o l e d

a n a l y s e so ft h ee f f e c t so f g l u t a t h i o n eS-t r a n s f e r a s e M1p o l y m o r-

p h i s m s a n d s m o k i n g o n l u n g c a n c e r r i s k.C a r c i n o g e n e s i s,2002,23

(8):1343-1350.E r r a t u m i n:C a r c i n o g e n e s i s,2002,23(10):

1771.

22S g a m b a t oA,C a m p i s i B,Z u p aA,e t a l.G l u t a t h i o n e S-t r a n s f e r a s e

(G S T)p o l y m o r p h i s m s a s r i s k f a c t o r s f o r c a n c e r i nah i g h l y h o m o-

g e n e o u s p o p u l a t i o n f r o ms o u t h e r nI t a l y.A n t i c a n c e rR e s,2002,22

(6B):37-3652.

23H o J,M a kJ,H oS,e t a l.M a n g a n e s es u p e r o x i d ed i s m u t a s ea n d

c a t a l a s e g e n e t i c p o l y m o r p h i s m s,a c t i v i t y l e v e l s a n

d l u n g c a n c

e r r i s k

i nC h i n e s e i nH o n g K o n g.L u n g C a n c e r,2005,49(S u p p l2):S191

(P-290).

24F e l l e t t iR,V e r n aA,Q u a g l i aA,e t a l.C o m p a r i s o n o f D N Aa d d u c t l e v e l s i nn a s a lm u c o s a l y m p h o c y t e sa n db r o n c h i a lm u c o s ao f c i g a-r e t t e s s m o k e r s a n d i n t e r a c t i o nw i t hm e t a b o l i c g e n e p o l y m o r p h i s m s.

L u n g C a n c e r,2005,49(S u p p l2):S191(P-2).

25M i n e g i s h iY,T s u k i n oH,G e m m aA,e t a l.S u s c e p t i b i l i t y t o l u n g

c a n c e r a n

d g

e n e t i c p o l y m o r p h i s m s i n t h e a l c o h o lm e t a b o l i t e-r e l a t e d

e n z y m e s:A D H3,A L D H2a n d C Y P2E1.L u n g C a n c e r,2005,49

(S u p p l2):S193(P-298).

26H e i nDW,D o l lMA,F r e t l a n d A J,e ta l.M o l e c u l a r g e n e t i c sa n d

e p i d e m i o l o g y o

f t h eN A T1a n dN A T2a c e t y l a t i o n p o l y m o r p h i s m s.

C a n c e rE p i d e m i o l B i o m a r k e r sP r e v,2000,9(1):29-42.

27O h s a w aY,T a k a h a s h i J,I n o u eN,e t a l.G e n e t i c p o l y m o r p h i s m s o f N-a c e t y l t r a n s f e r a s e2(N A T2)a n d L-m y cc a ne v a l u a t el u n g

c a n c e rs u s c e p t i b i l i t y b y s m o k i n g.L u n g C a n c e r,2005,49(S u p p l

2):S194(P-300).

28P a r kJ,P a r kJ,H a n S,e ta l.M e t h y l-C p G b i n d i n g d o m a i n1 (M B D1)g e n e p o l y m o r p h i s m sa n dr i s ko f p r i m a r y l u n g c a n c e r.

L u n g C a n c e r,2005,49(S u p p l2):S194(P-301).

29F i e l d J,X i n a r i a n o sG,M y l e s J.L u n g c a n c e r s u s c e p t i b i l i t y:AC D-K N1A p r o m o t e r p o l y m o r p h i s me n h a n c e s t h e r i s kf o r l u n g c a n c e r.

L u n g C a n c e r,2005,49(S u p p l2):S82(P D-053).

30O r l o wI,P a r kB,C l a sB,e ta l.G e n e t i c i n s t a b i l i t y,r e s p o n s et o

D N Ad a m a g e,a n d r e p a i r c a p a c i t y i n i n d i v i d u a l sw i t h m u l t i p l e p r i-

m a r y n o n-s m a l lc e l l l u n g c a n c e r s.L u n g C a n c e r,2005,49(S u p p l

2):S21(P-054).

(收稿:2005-09-14)

(本文编辑张世雯)

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中国肺癌杂志2005年10月第8卷第5期C h i nJL u n g C a n c e r,O c t o b e r2005,V o l.8,N o.5