FDA对新药申请

美国新药审评是在FDCA中规定的。尽管FDCA被许多人看来在这类法律中是最复杂的一个，但此法案有关新药审评最重要的条款却相当简单。首先，FDCA规定：用于诊断、治愈、缓解、预防人、其它动物疾病的物品；用于影响人、或其它动物身体的结构、或功能的物品（食品除外）为药品。FDCA还规定，任何新药在上市之前一定要表明它是安全、有效的以及经过审批。

由此可见，FDCA仅对新药的评审作了框架性规定，而现行较为系统、全面的新药审评过程还是FDA来规定的。FDA主要通过以下几个方面规定新药评审。

（一）FDA影响新药评审的几个方面：

首先，FDA可对FDCA的主要条款进行解释。例如，FDCA规定一个新药在批准上市之前，必须要提交“substantial evidence”来证明该药对预定的用途是安全、有效的。但究竞什么是“substantial evidence”，则完全由FDA来解释。这样FDA就可对新药制定临床前、临床研究以及数据提交的相关规定。

第二，FDA可颁布、执行一些联邦条例，所有这些条例都收载在CFR中。通过这些条例，FDA规定了申办者必须要做的以符合FDA的要求；当然这些正规的条例还包括了对FDA及申办者都有约束力的程序。

第三，FDA还颁布了许多新药注册的指南。同条例不同，指南是没有法律约束力的，它只是提供给申办者可采用何种方法才能达到FDA的要求。此外，FDA还可通过各种形式同申请人保持着积极的交流，如FDA的讲话、新闻发布会、职员手册等，所有这些都是为了进一步解释FDA的要求，、内部事务等。

（二）美国新药研制的步骤

美国每年上市许多新药，虽品种不同，FDA对它们的评审要求也各不相同，但评审框架还是一致的，大体可分为以下六步：

1、临床前研究

新药安全、有效性的研究最终将在人体上进行，但在FDA允许试验药物试用于人体之前，必须证明该药的研究对人体是安全的。如果药品申办者不能从现有的研究数据、本国及他国的使用等数据证明该药是安全的，那么就必须要进行临床前研究。在这阶段，FDA一般规定（最低限度）药品申办者必须：（1）做该药的药理研究；（2）在至少二种动物身上进行急毒试验；（3）按照该药预想的用途进行为期二个星期至三个月的短期研究；

需要指出的是，一旦临床前研究结束，动物试验并没有结束随之完成，许多时间更长、更专项的研究如慢性、抗癌试验将在整个新药申请过程中进行。

2、提出新药临床试验申请（IND）

当药品申办者认为它已具有足够的数据证明该药是安全时，就可准备向FDA提交新药临床研究申请（IND）。本质上IND只是一个建议，通过

这个建议，药品申办者获得FDA的许可，开始在人身上进行试验。

在临床研究申请中，药品申办者必须提交至少以下两个领域的材料。首先，它必须向FDA公布所有临床前研究的结果，提供该药组成的信息，以及生产该药的生产、质控程序。其次，它还必须提供临床研究的计划书。在计划书中详细叙述了药品申办者希望的临床研究以证明该药用于人体的安全性、有效性。还有和临床研究有关的一些其它材料包括研究者（临床医生）的资格也必须包括在内。

3、FDA对临床试验申请的评审

尽管在提交IND之前药品申办者同FDA就已经开始对话，然而在多数情况下，IND是FDA第一次正式接触、了解试验新药。按照现行规定，FDA有30天的时间来决定是否允许该药进行人体试验，同时FDA还将评价临床计划书。临床研究计划要保证临床受试者不应受到不必要的危险以及有希望证明该药用于人体是安全、有效的。

如果在提交IND以后30天内，FDA没有同药品申办者联系，那么临床试验就可以开始。然而，药品申办者在开始临床研究之前最好还是同FDA取得联系。

一旦FDA作出决定临床研究不应开始，它应在30天内发出，推迟临床试验直到相关问题得到解决。一般来说，FDA发出“临床试验暂停”通知，主要是以下几个原因：

（1）临床前研究未能证明该药用于人体会是安全的；

（2）临床前研究未符合GLP及一些其它标准；

（3）所建议的临床研究计划书不完整、临床研究不安全；

4、临床试验

临床试验必须严格按FDA所批准的计划书进行。通常，临床试验开始是较慢的、进行也是十分小心的。随着有利结果的出现，试验药物将逐渐在更多的人群中、更长的时间、以更大的剂量进行。

临床试验至少可以分成三个阶段：

一期临床：严格控制药物在少量的健康志愿者身上进行，大约有20—80例。这阶段的试验主要是获得药物的基本的安全性数据、以及药理信息。明确地说，这些药理研究帮助决定毒性、代谢、吸收、排泄以及其它相关药理作用，以及发现合适的用药途径、安全剂量。

二期临床：试验药物在一小部分受试者身上进行，大约为100到200例。这些病人是患有该药物预设所治的疾病。这个阶段进一步提供了该药的安全性数据，用于建议用途的第一个适应症使用该试验药的有效性。如果药品申办者能够从该药的使用、或之前的临床研究得出结果该药用于临床是安全的话，一期临床甚至某些情况下的二期临床可以省去。

三期临床：试验药物在较多的受试者之间进行，这些受试者患有该药物预设所治、诊断、预防等的疾病。在开始本阶段研究之前，药品申办者必须

向FDA提交从一、二期临床试验中的数据以表明该药是有理由安全、有效的以及具有有利的效益/风险比。

三期临床是为了评价药物的安全性、有效性，来帮助决定在更多更复杂的人群中应用的最佳剂量。此阶段试验涉及几百、甚至几千个受试者，要求在几个临床研究机构进行。该试验包括对照试验及非对照试验。

在整个临床试验阶段，药品申办者都应同FDA保持紧密的联系。

5、准备提交新药上市申请（NDA）

因为FDA是根据NDA中的数据来决定是否批准药品上市，因此，NDA在新药评审过程中就显得尤为重要。在NDA中，药品申办者建议该药应批准上市，以及使用研究的数据可以证明该药在预定的用途上是安全、有效的。

6、FDA对新药上市申请（NDA）的评审

NDA评审是最严格、耗时的过程，而且只有很小比例的试验药最终能允许进入了市场。

如果NDA通过了FDA对它的形式审查，它将被送达FDA六个审评组的一个，这个组就是该药所在的治疗组。因为该组已经评审过该药的IND及可能指导过该药的临床研究，该组的成员将会对该药十分熟悉。在评审组内，三个最重要的部分：化学、药理、医学将分别评审。当评审决定作出以后，FDA就通过“action letter”同药品申办者联系，是否允许药品上市。如果FDA表示批准该NDA，在最终批准信发出之前通常要求药品申办者修订申请的一些细小侧面，以及提交最后的印刷标签。在不批准的信中，FDA将会指出相应的不足。

FDCA要求FDA在NDA提交的180天内完成评审并作出决定。当NDA中的一些内容更新或修订后，允许FDA相应延长审评时间。

新药研究及评审过程如下图示：

新药研发及评审过程

临床前研究 临 床 研 究 NDA申请

药厂时间

提交IND 提交NDA 审评决定

图4-1 新药研发及评审图

二、美国新药的定义及分类

（一）美国新药的定义

新药的法律要求无论是以时间来说，还是以复杂程度、投资来说都要较FDA所管辖的其它一些产品的要求要高、要严。尽管宣传产品可用于预防、诊断、治疗疾病，会带来较为丰厚的商业回报，但它也会按新药批准，因此，食品、化妆品及其它工业的生产厂商想尽办法不使它们的产品以新药审批。

对某一化合物是否是新药的决定权当然是FDA。因此，FDA对新药分类的标准对所有药品都有很大的意义。如仿制药或一些OTC药的申办人经常面临的法律要求要小得多。相

反，新药将会面临至少临床研究以及耗时的IND、NDA评审。

那么在FDA看来什么是新药？NEC当然是熟知的新药，除此之外，一些非NEC的化合物也作为新药评审。换言之，除了一个产品活性成分的创新度以外，还有其它一些因素决定着是否按新药来评审。如药品的建议的用途、剂型、给药途径、服药时间等。

根据FDA的规定，以下四种情况都将作为新药管理：

（1）药品含有新化学体（NEC）作为该药的活性成分；

（2）药品含有已有的活性成分，但这个成分在美国从未作为医学用过（也称为NCE）。这些药品包括在国外上市的物质以及自然发现的物质；

（3）药品先前已被FDA批准上市，但现在建议新的用法、适应症；

（4）药品先前已被FDA批准上市，但现在建议的剂型、给药途径或其它重要条件不同于先前批准的药品，这个也包括RX to OTC；

在所有新药之中，无论是FDA还是以研究为导向的制药工业都对NCE十分重视。这是因为NCE同已经上市的药品相比，经常会出现非常明显的、有竞争力的治疗作用，因此，制药公司愿意投入巨大的资金研究NCE，FDA也愿意投入大量的评审资源来鉴定新成分的临床效果。

上面已经说过，NCE可以是（1）从未用作医学用途的已存化合物或（2）完全在实验室合成的一个全新的成分。一些NCE如一些从未在人体使用过的成分的临床效果是全然不知的。因此，FDA对这些化合物的上市许可要求是最为严格的。

但在以下几种情形下，已上市的药品仍将作为新药来审批，需要一份NDA或补充NDA。这包括当该药（1）建议所治疗、预防、诊断的疾病同以前的不一样；（2）建议了新的使用方式—剂型、给药途径等。

当一个已上市的药品建议新的适应症，那么这个药品在法律意义上当作新药看待。在大多情形下，研究、提交数据的要求较绝大多数NCE来说有低得多。

因为是FDA已批准的药品，安全性已不再是主要问题，因此临床前研究要求比较低。是否还进行临床前研究取决于现存的动物实验数据以及新使用方式同以前的相似程度。如果是给药途径的改变通常需要至少一些动物试验以表明该药在新药给药途径也是安全的。

但是，尽管药品的安全性已不是主要关心的问题，该药治疗、预防、诊断某新的适应症的有效性还必须确立。因此，临床试验特别是三期临床试验是必须的，以证明该药的有效性。但需做多少例临床试验则取决于现存的临床数据以及同以前剂型、给药途径方面的相似程度。

（二）美国新药申请的分类

FDA的药品评价研究中心根据药品的类型和药品预期的使用这两个标准将新药申请分为以下七类：

1.-新的分子物质

2.-

以前批准的药品的新盐

3.-以前批准的药品的新的配方（不是新盐或者新的分子物质）

4-两种以上药品组成的新制剂

5-已上市药品的仿制药品（例如新的厂商）

6.-已上市药品增加新的适应症（包括从处方药改为非处方药）

7.-以前新药申请未批准但在市场上已有销售的药品

FDA在确定新药申请分类的同时，还将确定每个新药申请的审批程序：如确定为S则代表与当前药品相似的药品可采取标准审批程序；如确定为P则是与当前治疗方法相比有重大进展的药品可采取的优先审批程序。

三、临床前研究

按FDA的估计，大约需要4年到8年的时间来得到必要的数据及信息。对大多数NCE及大多数临床安全性还没有建立的药品来说，产生这些数据的第一个重要步骤是在动物上进行临床前试验。

非临床试验在新药的研究方面有几个重要作用：首先，非临床试验所产生的基础毒理、药理信息是FDA许可开始临床研究所必须的。尽管FDA批准新药上市很大程度上依赖于临床试验的结果（安全、有效），然而FDA是不允许一个全然不知、性质不定的物质用于人体。在临床试验开始之前，FDA要求该药短期试用于动物。然后FDA根据这些研究的数据来决定是否该药用于具有足够的安全性。

一旦临床试验开始，动物试验能够提供临床试验继续的重要信息，直到该药批准。长期以及特定的动物试验在支持该药在大量人群中、长期使用中检测安全性时是必须的。

尽管临床前试验在预见该药在人体上的疗效不甚完美，但目前还是确定、测量该成分生物活性、临床疗效最实际的方法。通过研究该药作用的机制、程度、维持时间、量效关系、副作用等，药品申办者可以获得该药可能对人体作用的宝贵信息。

临床前研究分药理学、毒理学研究，两者组成了药品作用的整体。

（一）药理学研究

药理学研究特别是有关副作用的研究——能够影响将来毒理研究的方向，因此一般来说药理研究首先进行。药理研究可分为二个阶段：第一阶段是药理作用的筛选。这个阶段涉及应用体内、体外方法测定成分的药理活性。第二个阶段则是全面的药理研究，包括主要药效学研究以及药动学研究。

1．药效学研究主要研究药物对机体的作用：

（1）量效关系；

（2）药品的作用时间；

（3）作用机制；

2．药动学主要研究机体对药物的作用：在临床前研究阶段只是研究动物药代动力学

（1）Absorption吸收

（2）Distribution分布

（3）Metabolism代谢

（4）Excretion排泄

（二）毒理试验

1．急毒试验

观察一次给药后动物产生的毒性反应，并测定其LD50。

2．长毒试验：观察动物因连续用药而产生的

毒性反应。观察中毒时首先出现的症状及停药后组织和功能损害和发展和恢复情况。

3．致癌试验

①致癌试验的预备试验

②致癌试验

4．生殖毒性试验

①一般生殖毒性反应：主要观察妊娠的确立、胎儿的呼吸和死亡及子宫内活胎的发展情况。

②致畸胎试验。

③围产期毒性：妊娠后期及整个泌乳期。

5．致突变试验

四、GLP

制药企业在新药临床前筛选、测试阶段享有很大的自由。只要不违反《U.S Animal Welfare》及一些相关法律，制药公司、私营合同者在对筛选药品成分及检测其活性过程中，可自由选用动物。

但当申办者开始研究药品的安全性数据时，就必须符合GLP，以保证临床前研究、及数据的质量。也就是FDA规定所有研究机构只要是研究提供支持IND、NDA安全性的数据必须符合GLP。

美国的GLP是在1979年6月20日第一次要求。作出这个决定是因为FDA发现，在70年代中期提交给FDA的一些支持该药安全性的临床前研究并没有按批准的标准进行。因为FDA是在这些数据的基础上做出一些重大法律决定。经多年实践证明，GLP确实是保证临床前研究质量的一个行之有效的规范。

检查是FDA推行GLP的一个非常实际的方法。为保证实验室的实验数据的真实、正确，FDA有两种检查：一种是事前通知的检查，另一种则是突击检查。

因为资金及其它原因，FDA主要对本国的研究机构进行检查。但同时每年大约有10到12次国外的检查，当然所有这些视察都是事前通知检查。

通常情况下，检验是由于FDA对某研究机构是否符合GLP的状况有怀疑时进行的，在初次检查后，随后还会进行定期跟踪检查。

为了确定该机构符合GLP的状况，FDA的地方检查员会对已经结束或正存进行的研究进行检查。绝大多数检查是随机的，只有一小部分的检查是有针对性的，这主要涉及IND、NDA中对临床前研究符合GLP状况。在检查后，FDA会监督这些机构必要的改正措施。

FDA并不对符合GLP的实验室发证，换言之，某实验室通过GLP检查并不是永远的。在美国不存在GLP的发证。

对于经过检查不符合GLP的研究机构，FDA可采取两种措施：宣布研究数据无效、取消临床前研究资格。当然对于第二种处罚仅适用于情况比较严重、研究的有效性受到严重影响的情形。

五、临床研究申请（IND）

（一）IND应包含的内容

在开始临床研究之前，申办者必须向FDA提交临床研究申请，以获得临床试验的准许。在这个申请中，申办人一般提交以下四个领域的资料：

（1）动物研究的结果以阐明该药用于人体是有理由安全的；

（2）详细叙述该药的组成、来源、生产工艺。这一点主要是向FDA证明是否有已知毒性

的结构以及药品申办者能够稳定地（批与批之间）生产、供应该药品 ；

（3）详细的临床实验计划书。在IND中的计划书一般只涉及到一期临床试验，因为二期临床研究所用的剂量只有在一期临床试验结束以后才会明确。所以可以先提交二期临床粗略的计划书，随一期临床的进行逐步修订。至于三期临床的计划书则一般要在较晚的时候提交。

（4）其它相关资料。如临床研究者的资历、研究手册（investigational Brochure）等。

在FDA审评IND时，FDA决定是否该药以及所建议的临床研究是有理由安全的。同其它申请不同，IND既不需要批准、也不需要不批准。只有FDA发现该药及所建议的临床研究不安全时才会采取行动，同药品申办者取得联系延迟临床研究。如果在30天内FDA不同药品申办者联系，则表明临床试验可以开始。

（二）IND的分类

FDA将IND分成二大类：商业用临床研究申请以及研究用新药研究申请。前者为制药公司申请的最终目的是为了上市销售获利。而后者则是医生为了学术目的提出的。这些药品可以是在它国批准使用的药品；或从未作治疗用途的物品；或由研制人新合成的物质；在医生的日常业务中治疗作用已经被初步发现到的物品。

一般而言，FDA对研究用新药临床研究申请要求相对要低得多，主要是因为它涉及人受试者非常有限，往往只有几例。

（三）提交IND的预备会

如药品申办者对临床前研究、临床研究计划的足够性不能肯定的话，FDA可以提供一种会议称Pre-IND Meeting。因为大多数IND是由大公司申请的，它们对FDA的要求十分熟悉，所以这种会举行的很少。但FDA的确很少拒绝举行这种会议的申请。

如果要求举行此种会议，药品申办者必须提交一份书面的申请，再附上基础毒理研究结果、生产、质量控制措施以及其它背景资料。FDA特别是其中的审评组必须决定是否真的需要举行，如确实需要，则必须准备这种会议。

通过这种方式除了能同FDA、审评员建立良好关系以外，药品申办者还能在其它方面获益。最主要的是通过提供给审评人员IND的概况，他们能够帮助解决一些在正式评审中出现的一些问题，避免延误临床研究。

（四）对国外临床试验数据的认可

如果国外临床试验有的话以及已经上市的话，这类资料必须包括在IND中。在某些情形下，国外的临床数据可以用于直接支持该药的上市批准，条件是：

（1）该研究在由合格的、有经验的研究人员所进行的；

（2）研究人员有足够的设备；

（3）研究人员保留详细的病历记录及医院记录，并且FDA能够得到这些记录；

（4）执行“Declaration of Helsinki”，最大程度上保证受试

试者的利益。

足够的可被接受的国外临床研究数据可使药品申办者直接从临床三期开始进行研究，只要能有足够的证据证明该药用于人体是安全、有效的。然而，对于一个NCE来说，则必须按正常的途径来研究。

六、新药评审机构以及临床研究申请（IND）的评审

（一）美国的新药评审机构

在概括FDA评审IND之前，有必要先介绍一下负责所有新药评审的机构，CDER、CBER。作为新药，主要是CDER。

尽管FDA的这些评审组在许多方面有所不同，但在机构上却是非常相似的。每个评审组都有一个组长负责，这个组长通常是经过培训的医师。

在评审组的中有多个不同的评审学科，其中最为重要的是三个的评审小组分别对IND、NDA及其它申请进行评审。

1.医学或临床学科评审小组

医学或临床学科评审组大多由医生组成。他们负责在临床方面评审药品申请，如在IND中建议的临床研究以及在NDA中包括的临床研究的结果是否安全。此外，该小组还负责将药理、化学评审的结果与他们的评审结果综合，并在此基础上是否批准该药品上市或还需进一步的研究。某些情况下医学或临床学科评审小组还可分成若干个分组。

2．化学学科小组

化学学科小组一般有5—8个化学家组成，很显然，这个组的工作是评审新药申请的有关化学部分。这包括试验药的组成、生产、规格、稳定性等等。许多药品申办者发现他们同这个组的关系最紧密，因为药品申请中化学部分的不足往往是延缓药品批准的一个常见性问题。

3．药理学科小组

这个组主要是由药理学家、毒理学家、生理学家组成，他们评审药品申请的药理部分。同医学学科小组不同，这个组只是个单一组。

除了以前三个核心评审学科小组以外，不同的药品还有一些其他的评审学科小组。

（二）消费者安全（CSO）

在整个评审过程中，药品申办者打开同FDA的联络渠道是非常重要的，特别是对那些不熟悉FDA要求、的企业来说尤其如此。对此，大多数药品申办者发现FDA的消费者安全（Consumer Safety Offices，CSO）很有价值。FDA对每个IND都指定安排一个CSO，在IND及以后提交的各种申请的评审中，CSO担负着药品申办者同FDA联络工作。

因为大多CSO具有科学的背景，所有他们能够提供在评审过程中出的科学、技术问题的报告。然而，他们的真正的专长是药品法律、法规的知识、以及FDA新药评审的特点，因此，在FDA中他们比其它任何人都知道某新药评审的现状。

（三）FDA对IND的评审

1 IND的初步处理

FDA在收到IND后，在申请上盖上收讫的日期，这也标志着评审的开始。

在中心档案室的申请评审人员会对IND进行一

次非技术、行政性的审查，以确保该IND没有明显的缺陷。通过这次审评以后，IND就被送到相应药品评审组。

2 具体学科评审小组评审

一旦IND送达某评审小组，该IND先被送到该小组的档案室进行建挡。挡案内容包括申请人的性名、IND收到的日期、编号、及其它信息。然后，评审小组会向申办人发出一封收讫信（acknowledgment letter），告知申办者IND已经收到，当然在这封信中还会明确该申请的编号、寄出日期、CSO的名字等。

以上已经讨论过了，IND将由三个小组分别评审。第一份IND一般首先送交给医学学科组组长，他在这个治疗作用有专长。在某些评审组中，医学学科组组长还要分析药理、化学的结果，作出是否该IND已足够支持临床试验开始的推荐意见。

如有必要的话，在评审IND时还咨询其它领域的专家如统计学家、生化药物专家。

临床研究申请（IND）评审流程图

图4-2 临床研究申请（IND）评审流程图

3 将评审结果通知药品申办者

在通知申请人有关IND评审结果方面，FDA并没有一致的程序。如果IND没有问题，大多数评审组会选择不同药品申办者联系，而让30天时间自然到期，这样来允许药品申办者开始临床研究。以这种方式下，FDA从未正式批准IND，只是被动批准。尽管这样，药品申办者还应一直保持同FDA的联系。

当评审发现IND不足的话，FDA可采取以下两种措施：如果缺陷很严重，如该药存在安全性问题及临床计划书的安全性问题，则FDA会在30天内同药品申办者取得联系，延迟临床研究。首先是电话通知，然后FDA发出“临床试验暂停”。如果缺陷不很严重不足于延迟临床研究的话，评审组会给药品申办者发出“缺陷信”，在这封信中阐明：尽管临床研究可以开始，但需要向FDA提交额外的资料以补充、纠正IND的不足。

4 撤销已开始的临床试验

一旦30天已过，临床研究可以开始。即使这样，FDA仍保留撤销豁免及延迟临床研究的权利。FDA这样做有以下一些理由：

1．IND中包含的信息是不真实的；

2．该药已被证实在人体上使用是不安全的；

3．初步的临床研究数据证明该药在预定用途上是无效的；

4．生产、加工、包装不足于保证该药的性质、质量、纯度；

5．临床研究没有按在IND中的研究计划进行；

6．一年以上没有向FDA提交研究进展报告；

7．研究没有按GCP、GLP进行；

8．没有向FDA提交在研究过程中出现的严重副使用。

一旦一个IND被拒绝或被撤销，这时FDA将安排一次会议。在会上，药品申办者有机会作出申辩、解释。

七、新药的临床试验

几乎所有的临床前研究——药品的初始研究；临床前药理、

毒理；IND的准备、提交等都是为了获得FDA的许可，那就是许可该药在人身体进行临床研究。临床试验是药品上市的最终试验，通过它来检测该药的安全、有效性。临床研究的结果对批准或不批准该药上市的决定最为重要。

尽管临床试验的目的是为了获取该药安全、有效性的数据，但在这些研究中考虑的首要问题就是受试者的安全性。因为临床研究涉及到人体，因此，药品申办者必须确保所设计、开展的临床研究不会对受试者造成不必要的伤害。

（一）临床试验过程上涉及的多方人员

一个成功的临床试验需要药品申办者坚持不懈的努力；许多医生、护士、及其它医学工作者的投入、专长以及数以千计的受试者的密切合作。

一般来说，临床试验可涉及以下一些人员：

1．药品申办者；

2．FDA的监督人员；

3．临床研究机构的研究者。直接进行临床研究的一些医生，他们的职责包括给受试者服药、记录有关该药安全、有效方面的重要数据。研究者对受试者的健康负直接责任。

4．监视员。药品申办者所雇用的负责监督临床研究进程的一些人员，他们的职责是监督临床研究以保证研究是严格按研究计划书开展的以及符合相关法规的。

5．临床研究机构的伦理委员会（IRB）。IRB会对临床研究计划书进行评审，其主要目的是为了保障受试验者的权益。

6．临床受试者。自愿参与临床研究的人。

（二）临床试验

临床试验的设计同动物试验一样，每个药之间差异很大。这主要是因为它必须考虑如下一些因素：该药的性质、所建议的用途、临床前研究的结果、某些临床研究结果、以及任何国外或国内的上市经历等等。

尽管如此，所有临床研究在结构上一般还是相同的，分为三期。

一期临床 研究是药品在人身上使用的起始期，在很大程度上是探索性的，因此在小范围内展开。此阶段主要考察该药的安全性问题。它包括决定该药的药理作用、耐药剂量、毒性、ADME、药效学。

对于一期临床的受试者的选择，理想的选择是能够短期住院的健康成年男性，以便观察。同样较为理想的是医院的员工以及学生，因为对他们容易进行监测。之外，某些患有轻度、稳定的患者也可入选；有时某些患有该药预设疾病的人也在入选。

二期临床

理解一期临床研究后，对临床研究的二期就较易理解。二期临床有几个特点：

1．它不仅继续研究该药的安全性，还研究该药的有效性，首次正式研究该药的有效性；

2．因为考虑到短期的副作用，受试者还是较少，一般为`100—200例。

3．观察程度不同，不再需要象在一期那样的连续不断的观察，只需要符合相

应的活动。一般来说，受试者接受检查的频度从一周一次到二周一次再到一月一次。

4．受试者不同。选择患有该药预设疾病的患者。

5．研究者应为该药所治疾病所在领域有专长的医生。

6．就是对照研究。

三期临床

在临床三期，试验药使用的条件非常类似如果该药上市后作用的条件。在这期，受试药在很多病人中进行，从几百到几千不等。进行三期临床试验的目的是为了进一步收集该药安全性、有效性的数据以评价该药的利弊关系以及给制定药品使用说明提供足够的数据。

较多的受试病人、加上遗传的不同、生活方式的不同、生理条件的不同可能使研究者确认该药潜在的副作用，以此给更复杂的人群制定剂量。为此三期临床研究受试者选用的标准进一步放宽，可以包括正在进行其它治疗的病人。

就象有些二期临床一样，三期临床研究经常在门诊患者中进行，当然这还取决于该药的性质以及所治疾病的严重程度。因为该药的安全性已经确立，因此，三期临床观察较为松散。

（三）关键临床研究

在三期临床研究中得到的数据包括在不同医院、诊所、或临床计划书规定的其它地方所进行的对照及非对照试验而产生的数据。但FDA最为关注并以此作为批准NDA的一些数据是在联邦法规中称为“充分的对照研究”中得出的数据，这些研究也称为临床关键研究。

一般来说，一项研究必须具有以下四个标准才能称为关键研究：

1．对照研究。

2．盲法设计。特别是双盲设计可尽量保证治疗评价的公正性。

3．随机。它可以避免研究者影响研究的结果。

4．有足够的试验人群。研究必须提供显著统计意义的数据。

（四）临床试验的提前终止

一旦获得试验药的安全性、有效性数据，立即提交NDA既是药品申办者、受试者的愿望，在大多情况下也是公众的愿望。如果一个药品在研究中被发现是不安全的、或无效的，那么继续研究只会造成更多受试者的伤害，或者延期别人接受更好的治疗方案。另一方面，如果某药被证明是安全、与现存的药品相比疗效更好，那么继续研究会延期NDA的申请，只能获得不需要的数据，延迟新药的评审过程。

一个临床试验在它设计结束之前终止一般可由以下几个原因：

1．发现严重的毒副作用；

2．同现存的药品相比缺乏明显的效果；

3．尽管有明显的疗效，但危险也很大，并且疗效不足于超过危险；

4．有明显的数据证明该药是安全、有效的；

尽管有数据表明该药缺乏足够的有效性或安全性而应终止研究，但在实践中很难作出这样的决定。实际上在设计临床试验时，究竞要获得多少数据才算足于，这

个决定就已经考虑了。因此在设计时，统计学家会制定某药的“终止规则”。在实际研究中，如符合标准，就给结束研究发出了信号。

八、GCP

要获得新药上市许可，FDA不仅规定了需进行什么样的临床研究，而且还规定了所进行的这些研究必须要符合它所颁布的临床试验质量管理规范“Good Clinical Practice（GCP）”。

制定GCP的主要内容有二个：制定确保临床试验数据质量、完整的程序；尽可能保护受试者的权益；GCP从本质上说就是规定了临床试验各方负的职责。

（一）伦理委员会（IRB）

一般来说，药品申办者不直接同IRB联系，FDA甚至公开反对药品申办者同IRB联系。在某一临床机构的研究负责人通常充当药品申办者同IRB的联络人，把研究计划送IRB审批。根据以往的经验，研究负责人通常非常熟悉IRB所关注的问题，因此它更能同IRB成员处理好关系。

除以安全性考虑以外，IRB还注重其它一些因素，一个临床研究计划要获得IRB的批准就必须符合以下几个标准：

（1）受试人风险最小化；

（2）受试人的风险必须与预期的收益效果相符合；

（3）受试人的筛选必须公平；

（4）知情同意书必须是受试人自己签署或合法的授权委托人代签；

（5）知情同意书必须采用书面形式；

（6）试验方案必须包括对于数据的监测规定以确保受试人的安全；

（7）在必要的时候，试验方案应有规定保护受试人的隐私和保护数据的机密性。

就象药品申办者、研究者、监视者一样，对IRB也有记录的要求，并要求保留到研究结束后三年。这些记录在FDA检查时应能提供。如果FDA的检查发现IRB并没有按GCP的要求履行其职责，那么FDA有权撤消该委员会。

（二）知情同意书

根据联邦条例：受试者参与临床研究，研究者必须获得受试者或其代理人的法律认可的同意。这个要求是为了确保受试者在不违背自己的意愿或在不知情的情况下参与试验。

知情同意书就是告知受试者。GCP规定：受试者在参与试验之前必须被通知以下一些信息：

1．所进行研究的描述，包括研究的目的、受试者参与的时间、以及必须遵守的程序；

2．任何合理预见的危险或不适；

3．任何合理预见能获得的好处；

4．如果发生对受试者不利，可选用的合适程序；

5．有关受试者记录的保密程度，并批准FDA能够检查这些记录；

6．一旦伤害出现，是否有任何补偿以及医学治疗以及联系方式。

7．说明该研究为自愿的，拒绝、停止参与临床研究不会受到相应惩罚，或失去本应有的好处。

九、新药上市申请（NDA）

NDA是药品申办者正式向FDA提交申请，要求FDA批准该药在美国上市。数以万计的

床前研究、临床研究数据、药物化学、药品生产的数据提交给FDA评审，该药在预定用途上是否有安全、有效性。

所有的新药要在美国上市必须经过新药评审过程，为了获得批准，在NDA中包含的数据必须能够使FDA评审员对以下几点作出决定：

1．是否该药在预定用途上是安全、 有效的，以及使用该药后的效益超过了风险；

2．所建议的标签是否适合；

3．是否在生产中使用的方法、质控措施足于保证该药性质、浓度、质量、纯度；

至于NDA的内容格式要求参阅CTD一节

十、FDA对NDA的评审

NDA的评审是所有FDA工作中最为引人注目的一项，批评FDA的人称：NDA的评审速度太长，新药上市的太慢。但有经验的FDA观察家则认为，在评审NDA时有一个必须优先考虑的：那就是该药在上市之前必须是安全、有效的。对此，FDA一如既往地肩负着保护全美公民身体健康的职责，免遭不安全、无效新药的危害。

在许多方面，NDA的评审同IND的评审有点类似，如，一般它们两个在同一个评审组评审；评审它们的人员也是相同的。然而，至少有两点明显的区别：

首先，NDA更为复杂。它包括了临床研究的资料、新的动物研究资料、以及其它一些新药的资料。正是因为这些资料既多又复杂，NDA的评审非常耗时。

其次，NDA的法律意义较IND的法律意义更加重要。在IND中，该药计划在一定的受试者身上使用，并且对这些受试者观察得很严。但对于NDA，所建议的使用将涉及到无数的患者。

（一）NDA的分配

NDA的最初处理是在药品、生物制品中心的中心档案室进行，也就是在这儿NDA被分到其相应的评审组。

在NDA到达中心档案室以后，首先在NDA上盖上收到日期的章，这个日期就是NDA到达的日期。这个日期十分重要，因为法律规定FDA在收到NDA以后的180天内向药品申办者发出“action letter”，以表明NDA是否批准该申请。在本质上说，180天评审时间只有在该申请有重要修订时在允许延长。

在收到NDA60天内，FDA必须决定该申请是否适合实质评审即“filing”。NDA的“filing”意味着FDA认为该NDA能够完成评审。如果FDA认为该NDA不适宜“filing”，则会给药品申办者发出一封信，表明该NDA不适宜“filing”，并说明其理由。这时评审过程中止，直至这些缺陷被纠正。

NDA被分至相关的药品审评组：

（二）NDA在药品评审小组的评审

一旦NDA被分至相应的评审小组，该申请首先送到相应评审组的档案控制室。在那儿有相应的档案控制室人员给药品申办者准备信函，通知药品申办者 NDA的编号、收到的日期、CSO的名字。在大多情形下，所指定的CSO还是原来联络IND评审的那一位，在NDA正式开始之前，CSO会

会对NDA进行行政上、非技术的评审，以保证该NDA没有明显的缺陷。

（三）达成批准决定

评审组达成最终一致决定的方式有以下两种：

第一种是评审“Independent Review”。在这种方式下，化学、药理、医学评审员各自将他们的评审结果送给CSO。如果CSO发现他们的评审有分歧，将召开组内会议。在协商的基础上达成一个建议。然后由CSO起草给药品申办者的信，概述评审的结果及其理由，由三个评审组审查过后，共同签字。

另一种是审评组“Review Team”方式。这种方式不太常用。在这种方式下，评审组的建议主要依据医学评审组。药理、化学在评审完了NDA以后，将结果送交医学组，然后由医学评审组来权衡作出最终结果，并起草“action letter”,再送交药理、化学评审组审查，签字。

一旦该NDA的评审组、以及评审组supervisor达成一致的建议，这个决定将由该评审小组所在的处主任（division director）批准。对于那些不是创新的以及没有多少治疗优势药品，director的决定就是FDA的最终决定。

但对于其它一些药物，则需要额外的一些要求才能做出最终的决定。

（四）FDA 的Action Letters

FDA以“action letter”的形式正式向药品申办者通知NDA评审的结果。前已述过，FDA必须在180天内发出这个“action letter”。 “action letter”有三种：

1．批准信

一般来说，当FDA发出批准信，表明NDA已经获得批准，药品申办者可以开始上市该新药。

很少情况下，NDA在不经修订情况下直接得到FDA的批准，一般来说，在药品申办者收到批准信之前，会先收到可被批准信。

2．可被批准信

当FDA认为在药品申办者提交一些特定的资料以后，该NDA可以满足上市要求时，就会发出可被批准信。经常FDA要求的一些新的资料，主要是一些最终印刷标签（FPL）。

在FDA作出Approvable Letter以后的10天内，药品申办者可以选择：

（1）修订或告知准备修订NDA，选择这两种之中的任何一种，药品申办者都自动同意FDA额外45天的评审，来审评这些修订的资料。

（2）撤消NDA。在10之内不作任何回应，FDA认为是撤消NDA；

（3）对于不涉及抗生素的新药申请，如药品申办者提出，FDA应提供给申办人就是否有证据反驳FDA拒绝该申请而举行听证会的机会。当FDA发出Approvable Letter，但在Approvable Letter中的上市条件对于申请者是不能接受的，这时药品申办者会提出这样一个要求。如NDA中建议三种主要适应症，但FDA批准的只是一个。一旦FDA拒绝批准NDA中的要求，FDA就应提供举行听证的机会。

（4）通知FDA，药品申办者同意将NDA的评审时间延长一特定阶段，以便使申办人能够可以重新考虑采取何种行动。

1

）、框中的标签是法定使用的

2）、生产现场和主要的临床试验基地

图4-3 新药上市申请流程图

3．拒绝信

当FDA发现NDA的缺陷太多，不能批准该申请时，发给药品申办者的信，当然在信中要说明不批准的理由。