2_甲基_7_哌啶乙氧基_4_羟基异黄酮合成工艺的改进

重结晶,得白色结晶7,m p 169℃～170℃。将7溶于NaOH ,用10ml 乙醚提取,旋干乙醚,得无色液体,为

l -麻黄碱,收率80%。[α]20D -41°(C =5,1m ol ・L -1HCl )。1

H NMR δ:0.84(d ,J =6.6H z ,3H ),1.9～2.3(钝峰,2H ),2.51(s ,3H ),2.83(m ,1H ),4.80(d ,

J =3.8H z ,1H ),7.2～8.0(m ,5H )。IR (K Br cm -1:3330,2970,2833,2752,2454,1584,1486,1450,1327,1050,990,751。

参考文献:

[1]　李俐.麻黄及其有效成分的研究进展[J ].医科大学学报,

2003,26(6):606-608.

[2]　查丽行,苏志国,张国政,等.麻黄资源的利用与研究开发进展

[J ].植物学通报,2002,19(4):396-405.

[3]　ФельэманИХ,БельцозаНН,ГинесинаАА.Синтетический

эфедринизпропионовойкислоты[J ].ЖурналПрикладнойХимии,1962,35(6):13.

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[5]　Hermann P fanz.Verfahren.zur Herstellung v on racem ischem Pheny 2

lam inopropanol[P].DD11332,1956-0-12.

[6]　李松,聂爱华.D -(+)-或L -(-)-酒石酸或其衍生物作

为拆分D L -麻黄碱或其衍生物的拆分剂及其拆分方法[P].

CN1600775A ,2005-03-30.

收稿日期:2005-11

基金项目:国家科技部973计划项目(2004C B518800)

作者简介:谢婧,女,四川成都,正攻读药物化学专业的硕士学位。3通讯作者(C orrespondent author ),E -mail :W eng.1.1@163.com

2-甲基-7-哌啶乙氧基-4′-羟基异黄酮合成工艺的改进

谢　婧,杨　

,翁玲玲3

(四川大学华西药学院,四川成都610041)

摘要:目的　对2-甲基-7-羟基-4′-甲氧基异黄酮的合成工艺进行改进。方法　以对羟基苯乙酸为原料,经甲基化、F -C 酰化、环化、水解得2-甲基-7-羟基-4′-甲氧基异黄酮,再与乙氧基哌啶醚化,最后用氢碘酸在120℃反应3h ,脱去4′-

位甲基得目标物。结果与结论　改进后的方法与文献方法比较具有反应条件温和,后处理方便,收率高等优点。关键词:工艺改进;2-甲基-7-哌啶乙氧基-4′-羟基异黄酮;对羟基苯乙酸中图分类号:R914

文献标识码:A

文章编号:1006-0103(2006)02-01-03

The synthetic technology of 2-methyl -7-piperdineethoxyl -4′-hydroxyl isoflavones

XIE Jing ,Y ANGLian ,WE NGLing -ling

(West China School o f Pharmacy ,Sichuan Univer sity ,Chengdu 610041,China )

Abstract :OBJECTIVE 　T o im prove the synthetic technics of 2-methyl -7-piperidineethoxyl -4′-hydroxyl is oflav ones.METH ODS 　2-methyl -7-piperidineethoxyl -4′-hydroxyl is oflav ones was synthesized through methylation ,F -C acylation ,cyclization ,hydrolysation ,esterification with ethoxyl piperidine ,demethylation by using hydroiodinioc acid at 120℃for 3hours from the original p -hydroxyl phenylacetic acid.RESU LTS and CONC L USION 　C om pared with the literature method ,this synthetic route has mild reaction condition ,convenient dispo 2sition ,g ood yield and s o on.

K ey w ords :T echnical im provement ;2-Methyl -7-piperdineethoxyl -4′-hydroxyl is oflav ones ;P -Hydroxyl phenylacetic acid C LC number :R914

Document code :A

Article I D :1006-0103(2006)02-01-03

　　异黄酮是一类分布较广的化合物,是植物的重要次生代谢产物;具有抗肿瘤、预防骨质疏松、防护心血管、保护神经及抗神经退行性疾病[1～4]等作用。对于异黄酮的结构修饰,大多是在2位、7位引入不同的侧链。而在多种药物中,哌啶乙氧基作为碱性基团有着特殊的药理作用。因此,我们设计并合成了7-哌啶乙氧基-2-甲基-4′-羟基异黄酮(图1),初步试验结果显示,此化合物具有抗肿瘤活性

。

图1　2-甲基-7-哌啶乙氧基-4′-羟基异黄酮的结构

Fig 1　The structure of 2-methyl -7-piperidineethoxyl -4′-hy 2

droxyl isoflavones

据文献[5,6],我们设计出2-甲基-7-哌啶乙

华西药学杂志

W C J ・P S 　

2006,21(2):1～166

氧基-4’-羟基异黄酮的合成路线。以对羟基苯乙

酸为原料,经甲基化、F -C 酰化、环化、水解,得到7-羟基-2-甲基-4′-甲氧基异黄酮,与1,2-二溴乙烷醚化,再用氢碘酸在回流6h 的条件下脱去4′-位甲基醚的甲基,最后与哌啶反应得目标物(图2路线a )。在合成中,将未接上哌啶的中间体通过HP LC 检测发现主要有3种,分离后经1H NMR 鉴定,

分别为脱甲基产物、脱溴乙基产物和甲基及溴乙基均被脱去的产物。

试验发现,7-位哌啶乙氧基醚键较稳定。因此,我们采取7-位先接上哌啶乙氧基,氢碘酸回流条件下反应6h ,再用脱4’-甲氧基的方法(图2路线b ),

以减少7-位醚键的断裂。当采用文献[6]脱甲基的条件时,通过HP LC 检测发现,还有少量的7-位哌啶乙基脱去的产物。于是,对脱甲基条件也进行了改进,采用原料2-甲基-7-哌啶乙氧基-4′-甲氧基异

黄酮,在氢碘酸溶解温度下(120℃

)反应,并通过HP LC 监控反应。3h 后,原料2-甲基-7-哌啶乙氧基-4′-甲氧基异黄酮完全消失,此时反应副产物少,产物占93%以上(HP LC )。冷却后加入大量的水,析出目标物氢碘酸盐。过滤后再将其盐溶于甲醇溶液,加NaOH 调pH8,再倾入水中,即析出目标物。该步收率81%。而按文献方法,收率仅为36%,且后处理需柱层析纯化,操作烦琐,

不利于大量制备。

图2　2-甲基-7-哌啶乙氧基-4’-羟基异黄酮的合成路线

Fig 2　The synthetic route of 2-methyl -7-piperidineethoxyl -4′-hydroxyl isoflavones

1　实验部分

1.1　试剂和仪器

所用试剂和溶剂均为市售分析纯,液体经重蒸,用前干燥;无水试剂均按要求处理;T LC 显色用碘和

荧光。熔点用毛细管法测定,温度计未经校正;1

H NMR 用Varian Unity I NOVA -400型核磁共振仪测定(T MS 为内标);质谱用VG 7070型质谱仪测定;薄层层析硅胶为HF 254(青岛海洋化工厂)。1.2　合成方法1.2.1　2-甲基-7-哌啶乙氧基-4′-甲氧基异黄酮的制备　2-甲基-7-羟基-4′-甲氧基异黄酮按文献[5]方法制得,收率82.8%,m p 280℃～

282℃(文献收率79.5%,m p 281℃～283℃

)。10g (35.5mm ol )7-羟基-2-甲基-4′-甲氧基异黄酮、20g (145mm ol )无水K 2C O 3、7.8g (42.4mm ol )氯乙基哌啶盐酸盐和250ml 无水丙酮,加热回流5h 。冷却,减压蒸去丙酮,加入200ml 水稀释,搅拌,过滤,水洗至中性,得白色固体。甲醇重结晶得12.0g ,收率86.1%,m p 113℃～115℃(文献[5]87.8%,m p

114℃～116℃

)。1H NMR (DMS O )δ:7.91(d ,1H ,5-H ),7.0～7.21(m ,4H ,Ph ),6.98(d ,2H ,6-H ,8-H ),4.20(t ,2H ,NCH 2CH 2O ),3.79(s ,3H ,-OCH 3),2.69(t ,2H ,NCH 2CH 2O ),2.44(d ,4H ,CH 2NCH 2),2.26

(s ,3H ,2-CH 3),1.38-1.53(m ,6H ,CH 2CH 2CH 2)。1.2.2　2-甲基-7-哌啶乙氧基-4′-羟基异黄

酮的制备　1g (2.55mm ol )2-甲基-7-哌啶乙氧

基-4′-甲氧基异黄酮,50ml 氢碘酸,加热回流3h 。冷却加水至固体完全析出,过滤,将滤饼溶于饱

和的NaOH 甲醇溶液中,滴入10%盐酸使pH8,过滤,得白色固体,乙醇重结晶得0.78g ,m p 145℃～147℃,收率81%。1H NMR (DMS O )δ:9.49(s ,1H ,4-OH ),7.91(d ,1H ,5-H ),6.79～7.00(m ,4H ,Ph ),6.80(d ,2H ,6-H ,8-H ),4.20(t ,2H ,NCH 2CH 2O ),2.69(t ,2H ,NCH 2CH 2O ),2.44(d ,4H ,CH 2NCH 2),2.26(s ,3H ,2-CH 3),1.38～1.53(m ,6H ,CH 2CH 2CH 2)。MS (EI )m/z :379。

2　讨论

氢碘酸不但可以使甲基醚键断裂而脱去甲基,而且能使其他醚键断裂。当我们采用路线a 合成目标化合物时,由于7-位是溴乙氧基,所以,在脱甲基时,溴乙氧基很容易脱去而收率很低。而改用路线b 时,在7-位先接上哌啶乙氧基,于相同脱甲基的条件下,哌啶乙氧基难以脱去。因此,很容易就合成了目标物。经此工艺改进,提高了收率,简化了后处理。

5

61第2期谢　婧,等。2-甲基-7-哌啶乙氧基-4′-羟基异黄酮合成工艺的改进　　　

参考文献:

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究[J ]1生物技术,2005,15(4):93-951

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国药,2005,16(8):779-7801

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[6]　R obert I ,M eltzer ,David M.Lustgarten ,and alex fischman[J ].J Org

Chem ,1957,22:15771

收稿日期:2005-11

基金项目:教育部留学回国人员科研启动基金(2004527);西南民族大学人才引进项目(234377)作者简介:任磊(1982-),男,正攻读天然有机专业的硕士学位。3通讯作者(C orrespondent author ),E -mail :y ongpinghan @mail.china.com

大花红景天挥发油β-环糊精包合物的工艺研究

任　磊,卢海莎,韩泳平3,马　晨,宋学伟

(西南民族大学民族药物研究所,四川成都610041)

摘要:目的　探索红景天挥发油β-环糊精包合的最佳工艺条件。方法　以挥发油利用率、包合物含油率和包合物收得率为

筛选指标,从挥发油与β-环糊精的配比、制备时间和温度3个方面,采用正交试验对红景天挥发油β-环糊精包合物的制备工艺进行优选。结果和结论　最佳条件为挥发油与环糊精的配比1∶8,制备时间45min ,包合温度60℃。

关键词:大花红景天;挥发油;β-环糊精;包合物;正交设计中图分类号:R943

文献标识码:A

文章编号:1006-0103(2006)02-0166-02

Study on the β-cyclodextrin inclusion process of volatile oil from Rhodiola crenulata

RE N Lei ,LU Hai -sha ,H AN Y ong -ping 3,MA Chen ,S ONG Xue -wei

(Ethnic Pharmaceutical Institute o f Southwest Univer sity for Nationalities ,Chengdu 610041,China )

Abstract :OBJECTIVE 　T o optimize the inclusion process for the v olatile oil from Rhodiola crenulata by β-cyclodextrin.METH ODS 　The process was studied by orthog onal experimental design using orthog onal form L 9(34).The utilization ratio of the v olatile from Rhodiola crenlata ,the content of v olatile oil in inclusion com pound and the recovery ratio of inclusion counpound were as criteria.And three factors were selected ,including the ratio of the v olatile oil to β-C D ,the time of preparation and the tem perature.RESU LTS and CONC L USION 　The optimum

inclusion conditions were established as follows ∶oil ∶β-C D (1∶8),the inclusion tem perature and time were 60℃and 45min ,respectively.K ey w ords :Rhodiola crenulata ;V olatile oil ;

β-cyclodextrin ;Inclusion com pound ;Orthog onal design C LC number :R943

Document code :A

Article I D :1006-0103(2006)02-0166-02

　　红景天Rhodiola L.系景天科红景天属植物,藏

语称”苏罗玛布”。红景天为环境适应性药物,已用于军事医学、航天医学、运动医学上,并收到较好疗效[1]。由于红景天挥发油含量低、容易挥发、不稳定,在制剂工艺中未加利用。我们在对大花红景天挥发油成分进行分析的基础上[2],首次用β-环糊精对挥发油进行了包合研究,为其药学利用打下基础。

1　实验部分

1.1　仪器与试药

Jan -78型集热式磁力搅拌器(江苏省金坛市荣

华仪器制造有限公司)。

β-环糊精(北京奥博星生物技术有限公司);其余试剂均为分析纯;薄层用硅胶G F 254(青岛海洋化工有限公司);大花红景天(市售)为景天科植物大花红景天Rhodiola crenulata HK.

f.e

g.Thoms H.obba 的根茎部分。1.2　方法与结果

1.2.1　红景天挥发油的提取　将红景天粉碎成粗

粉,加10倍量蒸馏水,浸泡过夜,按文献[2]的方法提取挥发油。用无水硫酸钠脱水后,即得无色或淡黄色油状液体的红景天挥发油,密度为0.8575g ・ml -1。1.2.2　包合物的制备　采用饱和水溶液法制备。

首先向三颈瓶中加入一定量β-环糊精和蒸馏水,

置水浴锅中,在规定温度下,使其成为饱和的β-环糊精水溶液;然后缓慢加入1ml 挥发油,搅拌至规定时间;冷却至室温,放入冰柜中冷藏24h ,减压抽滤,用少量石油醚洗涤至无挥发油香味,在40℃下真空干燥4h ,即得红景天挥发油的β-环糊精包合物,每个实验条件平行做3次。

经预实验和文献[3]可知,影响挥发油包合工艺的

华西药学杂志

W C J ・P S 　

2006,21(2):166～167