肝癌治疗新药临床研究进展[1]

综述· 肝癌治疗新药临床研究进展

贾晋斌，倪淑欣

90% 的肝癌为肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC），是全球除胃癌和食管癌外的第 3 种常见肿瘤，全世界每年新增肝癌病例超过 100 万。我国是全球肝癌发病率最高的国家，在常见肿瘤中肝癌发病率仅次于肺癌，居第2 位。肝癌恶性程度较高、病情进展快，大部分患者（> 80%）就诊时已为晚期，不适合手术切除。即便可以手术切除的肝癌，2 年复发率也高达 50%。晚期肝癌的治疗相当棘手，尚无标准治疗方案，预后差，传统化疗后平均中位生存期仅为 3 ~ 5 个月。过去的 20 年间，肝癌患者的相对 5 年生存率仅由 3% 增长到 4% ~ 7%[1]，主要原因归结于肝癌的高复发性和没有有效的药物治疗。肝癌的药物治疗可归纳为两大类：即肝癌切除术后的辅助药物治疗和无法切除的肝癌药物治疗。研究和应用有效的、可耐受的治疗肝癌的新药仍是未来长期的持续性工作。近年来肝癌治疗新药临床研究较多的主要有索拉非尼、PI-88、酪丝亮肽，本文针对这 3 种新药的临床研究进展作一综述。

1 索拉非尼

索拉非尼（sorafenib，商品名：nexavar，多吉美）属于分子靶向治疗新药，是一种口服的多靶点、多激酶抑制剂，可以靶向作用于肿瘤细胞及肿瘤血管上的丝氨酸/苏氨酸激酶及受体酪氨酸激酶，包括 RAF 激酶、血管内皮生长因子受体（VEGFR-2、VEGFR-3）、血小板源性生长因子受体B （PDGFR-B）、干细胞因子受体（KIT）、Fms 样酪氨酸激酶3（FLT-3）和神经胶质细胞系来源的亲神经因子受体（RET）。因此，索拉非尼一方面可以抑制受体酪氨酸激酶 KIT、FIJT-3 以及 Raf/MEK/ERK 途径中丝氨酸/苏氨酸激酶，明显抑制肿瘤细胞增生；另一方面，通过上游抑制受体酪氨酸激酶 VEGFR 和 PDG-FR，及下游抑制Raf/MEK/ERK 途径中丝氨酸/苏氨酸激酶，明显抑制肿瘤血管生成。因此，具有同时发挥抗血管生成和抗肿瘤细胞增殖的双重作用。

近年来，索拉非尼治疗肝癌受到高度的关注，临床研究取得了突破性进展。它能够有效地阻止病情恶化，明显地延长晚期肝癌患者的生存时间，已成为一种新的有效药物和治疗方法，开创了肝癌靶向治疗的新时代。因此，2007 年10 月欧盟药品监督管理局（EMEA）、2007 年 11 月美国食品药品监督管理局（FDA）和 2008 年 6 月我国食品药品监督管理局（SFDA）等相继批准了索拉非尼用于治疗不能手术切除的 HCC。这是基于两项重要的 III 期临床研究，即 SHARP 研究[2]和 Oriental 研究[3]，证实索拉非尼能够显著延长晚期 HCC 患者的总体生存时间（overall survival，OS）和疾病进展时间（time to progress，TTP），并且安全性良好，从而奠定了索拉非尼作为晚期肝癌系统治疗标准药物的地位。

SHARP 研究是一项在欧洲、北美洲、南美洲和大洋洲的 21 个国家进行的多中心、III 期、双盲、安慰剂对照的试验，602 例既往未接受过任何系统性治疗的晚期 HCC 患者被随机分为索拉非尼组（400 mg，bid）和安慰剂组。主要终点指标为 OS 和症状进展时间（time to symptomatic progression，TTSP）；次要终点指标为疾病进展时间（TTP）和疾病控制率[DCR；完全缓解 + 部分缓解 + 疾病稳定（CR + PR + SD）至少 2 个治疗周期]。索拉非尼组的中位OS 为 10.7 个月，安慰剂组则为 7.9 个月（索拉非尼组的风险比为 0.69），中位 OS 延长 44%。两组的中位症状进展时间差异无统计学意义（分别为 4.1 个月和 4.9 个月）。索拉非尼组的中位 TTP 为 5.5 个月，安慰剂组为 2.8 个月，中位 TTP 延长 73%。索拉非尼组的 7 例患者（2.3%）和安慰剂组的 2 例患者（0.7%）达到部分缓解（partial response，PR），没有患者出现完全缓解（complete response，CR）。亚组分析发现，无论患者的美国东部肿瘤协作组（eastern cooperative oncology group，ECOG）体力状况评分高低、肿瘤有无肝外转移，都可从服用索拉非尼中受益，对于有肉眼血管侵犯的患者，接受索拉非尼治疗也可受益。索拉非尼组中治疗相关不良事件的总体发生率为 80%，程度主要为 1 或 2 级，主要为胃肠道、全身性或皮肤病变、腹泻、体重下降、手-足皮肤反应、脱发、食欲减退以及声音改变等。3 级药物相关不良事件包括腹泻（8%）、手-足皮肤反应（8%）、高血压（2%）以及腹部疼痛（2%），未发生4 级药物相关不良事件。该研究结果使索拉非尼成为第一个被证实对晚期肝细胞癌能改善生存的药物，有可能改写晚期肝癌一线标准治疗方案的历史。

欧美地区的 HCC 以丙型肝炎为主要背景，而以中国为代表的亚洲地区的 HCC 以乙型肝炎为主要背景。为了比较索拉非尼在不同人种和不同肝炎背景下的疗效，在亚洲地区（包括中国、中国和韩国）进行的多中心、前瞻性、随机化治疗晚期 HCC 的 III 期临床试验（orienta1 study ll849）[3]中，患者以2:1 的比例随机接受索拉非尼单药或安慰剂治疗，以探讨索拉非尼对亚洲人群 HCC 治疗的安全

基金项目：广东省教育部产学研结合项目（2009B090300430）

作者单位：518057 深圳，康哲医药研究（深圳）有限公司

通讯作者：贾晋斌，Email：jbjia@hotmail.com

收稿日期：2011-03-04132 中国医药生物技术 2011年4月第6卷第2期Chin Med Biotechnol, April 2011, V ol. 6, No. 2

性和改善生存期的情况。150 例患者接受了索拉非尼治疗，76 例患者接受安慰剂治疗。索拉非尼组的中位 OS 为 6.5 个月，安慰剂组则为 4.2 个月（索拉非尼组的风险比为

0.68）。索拉非尼组的中位 TTP 为 2.8 个月，安慰剂组为

1.4 个月。索拉非尼组的 4 例患者（3%）和安慰剂组的 1 例患者（1%）达到 PR，没有患者出现 CR。主要治疗相关的不良事件的发生率及严重程度与 SHARP 研究比较无明显差别。

SHARP 研究和 Oriental 研究证明了索拉非尼可显著延长 HCC 患者的 OS 和 TTP，且耐受性良好。目前正在进一步探索索拉非尼与其他抗肿瘤治疗联合应用，包括与化疗药物或其他分子靶向药物联合治疗晚期 HCC、与肝动脉化疗栓塞联合治疗中期 HCC 以及根治性治疗（肝切除术或局部消融术）后辅助治疗预防复发等途径。化疗药物和索拉非尼联合应用是否能延长 HCC 患者的生存时间，还需要大规模的临床研究证实。

索拉非尼具有独特的多靶点抗肿瘤作用，在临床研究中显示了对晚期肝癌患者的治疗效果，可明显延长患者生存期，同时也明确了分子靶向治疗在肝癌治疗中的重要作用。索拉非尼毒副作用较轻，耐受性好，利于与其他抗肿瘤药物或辅助治疗联用，有可能获得更佳的临床疗效。寻找能预测索拉非尼对肝癌疗效的标志物及个体化给药的研究，还需要进一步的临床试验加以明确。

2 PI-88

PI-88[4]是由澳大利亚 Progen 公司开发的一种多靶点细胞增殖抑制剂类抗肿瘤药物，是通过半合成得到的高度硫酸化的甘露五糖磷酸，属于硫酸肝素类似物，为乙酰肝素酶抑制剂[5]。体内乙酰肝素酶可通过分解细胞外基质（ECM）中的硫酸乙酰肝素，破坏 ECM 的完整性，促进肿瘤细胞的浸润与转移。同时，ECM 的完整性遭到破坏后，可释放其结合的生长因子（如 VEGF、FGF-1 和 FGF-2），从而进一步促进肿瘤的生长与浸润。PI-88 通过抑制乙酰肝素酶，阻止其分解破坏 ECM，从而抑制肿瘤的生长与转移，发挥抗肿瘤效应[6]。PI-88 是唯一进入临床试验的类肝素酶抑制剂，并且已经进行了多种 II 期临床试验评价，包括在转移性黑色素瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌、切除后肝细胞癌和多种多发性骨髓瘤患者中进行的单一药物治疗和与标准化疗联合的治疗，而且从已结束的 II 期临床试验数据来看，对于手术切除后的肝癌患者，PI-88 可以有效延长肝癌的复发时间，更可降低肝癌的复发率。

在 2008 年公布的 PI-88 治疗肝癌的 II 期临床试验[7]结果显示，PI-88 治疗手术切除后的肝癌具有良好疗效，用PI-88（160 mg）治疗可使肝癌复发率降低 25%，且可使肝癌复发时间延长 78%（从 27 周延长到 48 周）。该药被欧洲医药评价局（EMEA）定位为罕见病用药物，被美国 FDA 授予快通道审评地位。2007 年 12 月，PI-88 开始在全球进行 III 期临床试验（clinical trials.gov，NCT00568308）[8]。但 2008 年 7 月，Progen 公司无预警终止 PI-88 全球 III 期临床试验，该临床试验被终止的原因据公告显示，是因为临床试验案例召募不顺利，且竞争对手索拉非尼来势汹汹的缘故。Progen 公司宣称，该临床试验案例召募自 2007 年12 月起至 2008年 6 月仅召募到 12 例，依此速度推算，实在难以达到召募 600 个案例并顺利在 2011 年 7 月完成临床试验的规划目标。Progen 公司认为，造成案例召募速度这么慢的原因，主要是受到 Bayer 在 2008 年 6 月进行的索拉非尼药物预防肝癌手术后复发的临床试验（clinicalTrials.gov，NCT00692770）[9]的影响。

Progen 公司从 2008 年，倏然中止 PI-88 的全球 III 期临床试验后，便开始寻求合作伙伴，推动在亚洲地区进行注册性质的Ⅲ期临床试验计划。

3 酪丝亮肽

酪丝亮肽（tyroserleutide，YSL）是深圳市康哲药业有限公司从猪脾脏水解液中分离纯化得到的活性超短肽，其化学结构为 L-酪氨酰-L-丝氨酰-L-亮氨酸，已全人工合成，其纯度在 98% 以上。根据酪丝亮肽临床前研究发现，其可能的抗肿瘤作用机制为：酪丝亮肽通过调节细胞内 Ca2+浓度，影响细胞信号转导系统，激发细胞内死亡途径，从而诱导癌细胞发生坏死及凋亡[10]。临床前研究表明酪丝亮肽可抑制 HCC 发生腹壁转移、腹膜转移、肝内侵袭和肺转移[10-13]。

2003 年 10 月至 2004 年 3 月完成的 I 期临床试验结果显示：注射用酪丝亮肽单次静脉滴注和连续静脉滴注受试者均良好耐受，无明显临床毒副作用，初步观察对 HCC 具有一定疗效。2004 年 5 月启动注射用酪丝亮肽随机、双盲、剂量对照、多中心 II 期临床试验，2005 年 3 月完成。II 期临床试验结果显示：连续静脉滴注剂量为 1.2 mg/(m2·d) 和 2.4 mg/(m2·d) 的注射用酪丝亮肽能显著延长手术不能切除 HCC 患者的 6 个月中位生存期，连续给药 6 个月未见明显临床毒副作用，耐受性良好[14]。2006 年 6 月、2007 年12 月分别开展了便携式输液泵持续静注观察注射用酪丝亮肽 I 期、II 期临床试验，结果显示注射用酪丝亮肽有抑制肝细胞癌切除术后复发转移以及提高肝细胞癌切除术后患者总体生存期的趋势，且使用便携式输液泵持续输注注射用酪丝亮肽未见明显临床毒副作用，耐受性较好。目前正在进行随机、双盲、安慰剂对照评价注射用酪丝亮肽治疗肝细胞癌的 III 期多中心临床研究，进一步明确注射用酪丝亮肽抑制肝细胞癌切除术后患者复发转移的有效性和提高肝细胞癌切除术后患者生存期的有效性，评价注射用酪丝亮肽治疗肝细胞癌切除术后患者的安全性和耐受性。

酪丝亮肽是小分子多肽类新型抗癌制剂，和市场上现有的化疗药和某些靶向抗癌药迥然不同的是，它在产生抗癌作用的同时却很少对正常细胞或组织产生毒副作用。已经完成的多中心临床试验已经证实其有效性和安全性[14]。国外虽有较多关于小分子多肽类制剂抗癌作用的报道[15-16]，然而最中国医药生物技术 2011年4月第6卷第2期Chin Med Biotechnol, April 2011, V ol. 6, No. 2 133

终上市的此类新药并不多见。酪丝亮肽目前已获得多个国家或地区的专利授权，并于 2004 年 9 月获得美国孤儿药地位授权。笔者从 2003 年起，一直负责酪丝亮肽的临床试验工作，前期临床试验显示酪丝亮肽能延长手术不能切除HCC 以及肝细胞癌根治性切除术后患者的生存期，且长期随访典型病例显示酪丝亮肽对肺转移患者具有独特的疗效。虽然酪丝亮肽临床试验取得了一些成果，然而还有很长的路要走，关于其系统生物学抗癌作用的机制研究及其临床适应证和应用价值的探索是今后研究的重点。

4 结语

肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，发病率高，预后差。尽管肝癌的手术治疗与局部治疗近年来取得了一定的进步，但大多数肝癌患者在确诊时已失去手术机会，因此，药物治疗对于肝癌仍然不可或缺。虽然研究中的肝癌治疗药物众多，临床应用于肝癌治疗的药物也不少，但大多数药物的疗效都难尽人意，到目前为止，肝癌药物治疗还存在很多困难和未知的领域，不懈地寻找有效的低毒性的单药和联合用药方案，仍是今后努力研究的方向。

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卫生部关于印发《胃癌诊疗规范（2011年版）》的通知

为规范我国胃癌临床诊疗行为，进一步提高我国医疗机构胃癌诊疗水平，保障医疗质量和医疗安全，提高我国胃癌患者生存率，降低病死率，卫生部组织专家制定了《胃癌诊疗规范（2011 年版）》。详情请登陆 http://www.moh.gov.cn/publicfiles/ business/htmlfiles/mohyzs/s3585/201103/50914.htm 查阅。