生物信息学的研究进展

摘要：生物信息学是80年代以来新兴的一门边缘学科，信息在其中具有广阔的前景。伴随着人类基因组计划的胜利完成与生物信息学的发展有着密不可分的联系，生物信息学的发展为生命科学的发展为生命科学的研究带来了诸多的便利，对此作了简单的分析。  

关键词：生物信息学    生命科学     研究进展

一、生物信息学的产生  

　　  21世纪是生命科学的世纪，伴随着人类基因组计划的胜利完成，与此同时，诸如大肠杆菌、结核杆菌、啤酒酵母、线虫、果蝇、小鼠、拟南芥、水稻、玉米等等其它一些模式生物的基因组计划也都相继完成或正在顺利进行。人类基因组以及其它模式生物基因组计划的全面实施，使分子生物数据以爆炸性速度增长。在计算机科学领域，按照摩尔定律飞速前进的计算机硬件，以及逐步受到各国重视的信息高速公路计划的实施，为生物信息资源的研究和应用带来了福音。及时、充分、有效地利用网络上不断增长的生物信息数据库资源，已经成为生命科学和生物技术研究开发的必要手段，从而诞生了生物信息学。 人类基因组计划（Human Genome Project,简称HGP）是美国科学家在1985年率先提出的，其目的在于阐明人类基因组DNA3×109核苷酸序列，破译人类全部遗传信息，HGP于1990年正式启动。随着HGP产生的数据爆炸，一门新兴学科----生物信息学应运而生。生物信息学是以计算机为主要工具，开发各种软件，对日益增长的DNA和蛋白质的序列和结构等相关信息进行收集、储存、发行、提取、加工、分析和研究，同时建立理论模型，指导实验研究，它由数据库、计算机网络和应用软件三大部分构成，在基因组计划中发挥不可替代的作用。 

二、生物信息学研究内容  

（一）序列比对  

　　比较两个或两个以上符号序列的相似性或不相似性。序列比对是生物信息学的基础。两个序列的比对现在已有较成熟的动态规划算法，以及在此基础上编写的比对软件包BALST和FASTA，可以免费下载使用。这些软件在数据库查询和搜索中有重要的应用。有时两个序列总体并不很相似，但某些局部片断相似性很高。Smith-Waterman算法是解决局部比对的好算法，缺点是速度较慢。两个以上序列的多重序列比对目前还缺乏快速而又十分有效的算法。  

（二）结构比对  

　　比较两个或两个以上蛋白质分子空间结构的相似性或不相似性。  

（三）蛋白质结构预测  

　　从方法上来看有演绎法和归纳法两种途径。前者主要是从一些基本原理或假设出发来预测和研究蛋白质的结构和折叠过程。分子力学和分子动力学属这一范畴。后者主要是从观察和总结已知结构的蛋白质结构规律出发来预测未知蛋白质的结构。同源模建和指认（Threading）方法属于这一范畴。虽然经过30余年的努力，蛋白结构预测研究现状远远不能满足实际需要。  

（四）计算机辅助基因识别  

　　给定基因组序列后，正确识别基因的范围和在基因组序列中的精确位置.这是最重要的课题之一，而且越来越重要。经过20余年的努力，提出了数十种算法，有十种左右重要的算法和相应软件上网提供免费服务。原核生物计算机辅助基因识别相对容易些，结果好一些。从具有较多内含子的真核生物基因组序列中正确识别出起始密码子、剪切位点和终止密码子，是个相当困难的问题，研究现状不能令人满意，仍有大量的工作要做。  

（五）非编码区分析和DNA语言研究  

　　在人类基因组中，编码部分进展总序列的3－5%，其它通常称为“垃圾”DNA，其实一点也不是垃圾，只是我们暂时还不知道其重要的功能。分析非编码区DNA序列需要大胆的想象和崭新的研究思路和方法。DNA序列作为一种遗传语言，不仅体现在编码序列之中，而且隐含在非编码序列之中。 

三、生物信息学的新技术  

　（一）Lipshutz(Affymetrix,Santa clara,CA,USA)  

　　描述了一种利用DNA探针阵列进行基因组研究的方法，其原理是通过更有效有作图、表达检测和多态性筛选方法，可以实现对人类基因组的测序。光介导的化学合成法被应用于制造小型化的高密度寡核苷酸探针的阵列，这种通过软件包件设计的寡核苷酸探针阵列可用于多态性筛查、基因分型和表达检测。然后这些阵列就可以直接用于并行DNA杂交分析，以获得序列、表达和基因分型信息。Milosavljevic(CuraGen, Branford, CT, USA)介绍了一种新的基于专用定量表达分析方法的基因表达检测系统，以及一种发现基因的系统GeneScape。为了有效地抽样表达，特意制作片段模式以了解特定基因的子序列的发生和冗余程度。他在酵母差异基因表达的大规模研究中对该技术的性能进行了验证，并论述了技术在基因的表达、生物学功能以及疾病的基础研究中的应用。

（二）基因的功能分析  

　　Overton(University of Pennsylvania School of Medicine,Philadelphia,PA,USA)论述了人类基因组计划的下一阶段的任务基因组水平的基因功能分析。这一阶段产生的数据的分析、管理和可视性将毫无疑问地比第一阶段更为复杂。他介绍了一种用于脊椎动物造血系统红系发生的功能分析的原型系统E-poDB，它包括了用于集成数据资源的Kleisli系统和建立internet或intranet上视觉化工具的bioWidget图形用户界面。EpoDB有可能指导实验人员发现不可能用传统实验方法得到的红系发育的新的药物靶，制药业所感兴趣的是全新的药物靶，EpoDB提供了这样一个机会，这可能是它最令人激动的地方。  

　　Babbitt(University of California,San Francisco,CA,USA)讨论了通过数据库搜索来识别远缘蛋白质的方法。对蛋白质超家族的结构和功能的相互依赖性的理解，要求了解自然所塑造的一个特定结构模板的隐含。蛋白质结构之间的最有趣的关系经常在分歧的序列中得以表现，因而区分得分低（low-scoring）但生物学关系显著的序列与得分高而生物学关系较不显著的序列 是重要的。Babbit证明了通过使用BLAST检索，可以在数据库搜索所得的低得分区识别远缘关系（distant relationship）。Levitt(Stanford univeersity,Palo Alto,CA,USA)讨论了蛋白质结构预测和一种仅从序列数据对功能自动模建的方法。基因功能取决于基因编码的蛋白质的三级结构，但数据库中蛋白质序列的数目每18个月翻一番。为了确定这些序列的功能，结构必须确定。同源模建和从头折叠（ab initio folding）方法是两种现有的互为补充的蛋白质结构预测方法；同源模建是通过片段匹配（segment matching）来完成的，计算机程弃SegMod就是基于同源模建方法的。  

 （三）新的数据工具  

　　 Letovsky(Johns hopkins University,Baltimore,MD,USA)介绍了GDB数据库，它由每条人类染色体的许多不同图谱组成，包括细胞遗传学、遗传学、放射杂交和序列标签位点（STS）的内容，以及由不同研究者用同种方法得到的图谱。就位置查询而言，如果不论其类型（type）和来源（source），或者是否它们正好包含用以批定感兴趣的区域的标志（markers），能够搜索所有图谱是有用的。为此目的，该数据库使用了一种公用坐标系统（common coordinate system）来排列这些图谱。数据库还提供了一张高分辨率的和与其他图谱共享许多标志的图谱作为标准。共享标志的标之间的对应性容许同等于所有其它图谱的标准图谱的分配。  

　　 Candlin(PE applied Biosystems,Foster City,CA,USA)介绍了一种新的存储直接来自ABⅠPrism dNA测序仪的数据的关系数据库系统BioLIMS。该系统可以与其它测序仪的数据集成，并可方便地与其它软件包自动调用，为测序仪与序列数据的集成提供了一种开放的、可扩展的生物信息学平台。

 四．生物信息学的发展展望

        《第三次技术》写到："一场与工业和以计算机为基础的有相同影响力的变化正在开始。下一个伟大时代将是基因组时代，它现在处于初期阶段。"可见基因组研究乃至整个生物信息学的发展对今后人类社会将产生的深远影响。

       信息学的商业价值十分显著。国外很多大学，研究机构，软件公司甚至机构纷纷成立各种生物信息机构，建立自立的生物信息集成系统，研制这方面的软件，重金招聘人才，期望从中获取更多的生物信息和数据加以研究和利用，缩短药物开发周期，抢注基因专利，获取更大利润。我国如不加大资金投入力度，将来可能会花更多的钱去购买别人的软件，使用专利基因或购买新的药物。所幸，我国也开始重视这一学科：南、北方人类基因组中心的相继建成，北大生物城的破土动工等，标志着我国对生物信息学的重视。我们有理由相信，我国的生物信息学在21世纪会有巨大的飞跃。

       作为计算机科学和数学应用于分子生物学而形成的交叉学科，生物信息学已经成为基因组研究中强有力的必不可少的研究手段。在我国，生物信息学随着人类基因组研究的展开才刚刚起步，但已显露出蓬勃发展的势头。许多科研单位已经开始或准备开始从事这方面的研究工作。北京大学研究建立起一个EMBL的镜像数据库，并提供数据检索服务。在复旦大学遗传学研究所，为克隆新基因而建立的一整套生物信息系统也已初具规模。中科院上海生化所、生物物理等在结构生物学和基因预测研究方面也有相当的基础，中科院计算所作为我国计算机科学的顶尖机构，利用自身优势，也开始在生物信息方面投入大量的人力物力，从事相关的研究。

       生物信息学作为基因组研究的有力武器，被广泛地用来加快新基因的寻找过程，以达到将"有用"新基因抢先注册专利的目的。在这场世界范围内的竞争中，中国科学家以及科研资金投向的决策部门如何结合我国科研水平的现状、优势领域等客观情况将有限的投资投入以求获得最大可能的科学研究以及商业回报，是一个无法回避的新课题。 

参考文献：  

　　[1]Lim HA,Batt tR.TIBTECH,1998;16(3)):104.  

　　[2]Williams n.Science,1997;277(5328):902.

[3] Stein LD et al.Gene1998;209(1~2):GC39