日常监督检查工作手册(血液制品)

（血液制品）

一、具体流程。

（一）根据企业在产情况，初步拟定检查方案，内容包括：重点检查品种涉及的原辅料、执行工艺处方规定和成品检验等相关内容；

（二）双人执法，出示执法证，说明检查目的及要求；

（三）对机构与人员的检查内容。

1、组织机构建立情况。

（1）是否有组织结构图？

（2）质量管理部门是否于生产部门？

（3）各部门及各岗位是否有明确的职责描述？职责是否有遗漏，交叉？

（4）是否配备足够数量并具有适当资质（含学历、培训和实践经验）的管理和操作人员？

（5）企业负责人是否具有血液制品专业知识，并经过相关法律知识的培训？

（6）关键人员是否符合资质要求？是否有明确的职责要求？

（7）质量管理负责人和生产管理负责人是否兼任？

（8）生产管理负责人是否具有相应的专业知识（如微生物学、生物学、免疫学、生物化学等），至少具有三年从事血液制品生产或质量管理的实践经验？

（9）质量管理负责人和质量受权人是否具有相应的专业知识（如微生物学、生物学、免疫学、生物化学等），至少具有五年血液制品生产、质量管理的实践经验，从事过血液制品质量保证、质量控制等相关工作？

（10）质量受权人是否能履行职责，不受企业负责人和其他人员的干扰？是否在当地药监管理部门进行备案？

（11）生产、质量等主要负责人、关键人员所学专业、学历、毕业院校、从事相关工作的年限、工作经验是否符合其岗位的要求？

2、培训工作情况。

（1）是否有批准的培训方案和计划？

（2）是否有批准的持续培训程序？

（3）对新员工是否有工作岗位培训程序？

（4）对新员工是否有GMP培训程序？

（5）对所有员工每年是否会进行GMP培训？

（6）培训记录是否得到妥当的保存？

（7）员工的培训需求是如何识别的？

（8）对员工是否有生物安全防护、防污染、交叉污染、混淆及差错方面的培训？

3、人员卫生情况。

（1）是否有正式的人员卫生管理规定？

（2）对进入生产区的人员更衣（更衣流程、工作服的选取）是否有明确的规定？

（3）对参观人员及非生产区的人员进入生产及质量控制区是否有明确的管理？

（4）进入生产区域的人员是否化妆和佩戴首饰？是否裸手接触药品或与药品直接接触的内包材及设备表面的操作？

（5）从事血液制品生产、质量保证、质量控制及其他相关人员是否定期体检、接种预防并建立有个人的健康档案？

（四）对质量管理体系情况的检查内容：

1、质量管理体系建立情况。

（1）是否建立符合药品质量管理要求的质量目标，并配备足够的、符合要求的人员、厂房、设施和设备，在药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中，确保所生产的药品符合预定用途和注册要求？

（2）是否建立质量保证体系及文件体系以保证质量管理目标的实现？

（3）质量保证体系是否覆盖组织机构及人员配置管理，生产管理，质量控制，原材料（包括原料血浆）管理，中间品管理，成品放行管理，验证及确认管理，厂房设施管理，产品的储运、投诉及召回管理，自检管理？

2、质量控制情况。

（1）是否建立相适应的组织机构、文件系统以及取样、检验程序，确保物料、中间品、成品在放行前完成必要的检验，确认其质量符合要求？

（2）是否在生产过程中对原料血浆病毒安全性严格控制，如病毒的去除和/或灭活工序？

3、质量风险管理。

（1）是否建立质量风险管理程序，对生产及质量管理进行评价，确保风险点得以控制以保证产品质量？

（五）对厂房与设施情况的检查内容：

1、厂房与设施情况。

（1）厂房的布局、改造和维护是否符合药品生产要求？是否能最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错？

（2）厂房是否按照生产工艺流程及所要求进行合理的布局？人、物流是否合理？

（3）厂房是否有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响？

（4）生产厂房是否有防止昆虫和其它动物进入的设施？

（5）是否有书面的程序规定如何杀虫、灭鼠？

（6）厂房是否定期维护保养并保存有维护保养记录？

（7）血液制品的生产厂房是否为建筑物？

2、生产区管理情况。

（1）洁净室（区）的内表面是否平整光滑，无裂缝、耐清洁和消毒？

（2）洁净室（区）的微生物数量和尘埃粒子数是否定期检测？是否建立行动线和警戒线？

（3）是否有书面的程序规定环境监测结果超标后的处理程序？如何评估其对制品质量的影响？

（4）是否有书面的程序规定如何监控洁净室的温度、湿度、压差？以上监控指标超标后如何处理？是否保存有处理记录？

（5）原料血浆破袋、合并、分离、提取、分装前的巴氏灭活等工序是否至少在D级洁净区内进行？

（6）血浆融浆区域、组分分离区域以及病毒灭活后生产区域是否彼此分开，生产设备是否专用，各区域是否有的空气净化系统？

（7）生产中，是否采取措施防止病毒去除和/或灭活前、后制品的交叉污染？病毒去除和/或灭活后的制品是否使用隔离的专用生产区域与设备，并使用的空气净化系统？

3、仓储区管理情况。

（1）物料、中间产品、成品储存区的面积和空间是否与生产规模相适应？

（2）仓储区是否有足够的空间，确保有序存放待验、合格、不合格、退货或召回的原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产品？

（3）物料和产品的取样、接收、发放及发运的区域是否能有效保护物料和产品，防止污染或交叉污染？

4、质量控制区情况。

（1）实验室是否与生产区分开设置？生物检定、微生物和放射性同位素的实验室是否彼此分开？实验动物房是否与其他区域严格分开，并设有的空气处理设施以及动物的专用通道？

（2）实验室的设计是否能确保其适用于预定的用途，并能够避免混淆和交叉污染？是否有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放以及记录的保存？

（3）原料血浆、血液制品检验实验室是否符合《病原微生物实验室生物安全管理条例》、国家标准《实验室生物安全通用要求》的有关规定？是否设置，使用专用检验设备，并应当有原位灭活或消毒的设备？

5、辅助区的情况。

（1）休息室的设置是否对生产区、仓储区和质量控制区造成不良影响？

（2）更衣室是否方便人员进出，并与使用人数相适应？

（3）存放在洁净区内的维修用备件和清洁工具，是否放置在专门的房间或工具柜中？

（六）对设备情况的检查内容：

1、设备的设计、选型、安装、改造和维护是否符合预定用途，并能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险？其操作、清洁、维护，以及必要时能进行消毒或灭菌？

2、是否建立并保存设备采购、安装、确认、验证的文件和记录？

3、直接接触产品的设备表面是否光洁、平整、易于清洗和消毒，没有不易清洗的死角？

4、是否使用木质的器具进行生产？

5、设备所用的润滑剂、冷却剂是否会对产品造成污染？

6、与设备连接的主要管道是否清楚地标明其内容物名称、流向？

7、工艺用水系统的设计和建造、使用的材料能够有效的避免微生物污染？

8、工艺用水系统的运行方式能够有效的避免微生物污染？

9、是否有书面的程序规定工艺用水系统的操作、灭菌、取样检测？

10、是否有书面程序规定工艺用水超标后的处理程序？

11、用于生产和检定的设备其适用范围和精度是否满足生产和检定的需要？

12、设备是否有设备档案、编号和状态标识？

13、是否有书面的程序规定设备的使用、维护保养？是否有相关的记录？

14、是否有书面的预防性维护保养程序？

15、预防性维护保养程序是否清楚地规定了工作的职责、工作步骤，时间计划等内容？

16、是否按照时间计划的要求实施预防性维护保养工作？

17、是否按照详细规定的操作规程清洁生产设备？已清洁的生产设备是否在清洁、干燥的条件下存放？

（七）对物料与产品的检查内容：

1、血浆的管理。

（1）原料血浆是否来源于法定部门批准的单采血浆站？

（2）是否建立对原料血浆接收、入库贮存、复检的管理规程？

（3）原料血浆接收时是否对血浆运输（-15℃以下）记录进行检查，对血浆外观、标签信息及初检结果进行检查？

（4）是否对原料血浆实施检疫期管理？

（5）是否建立生产企业与单采血浆站的原料血浆信息交换系统？

2、物料的管理。

（1）是否有书面的程序规定物料的购入、储存、抽样和检验放行？

（2）是否有对供应商进行审计的程序？再次审计的频率？

（3）是否建立了合格供应商档案？供应商相关资质是否齐全？

（4）合格供应商目录是否由质量部门批准？

（5）关键物料是否都采购自合格供应商目录中的厂家？

（6）采购合同中是否有质量要求或协议？

（7）是否建立了相关原材料的质量标准和检验方法？

（8）需检物料是否按照待检、合格、不合格分开储存？

（9）物料是否按照品种、规格、批号分开存放？

（10）物料的发放是否遵照先进先出的原则？ 

（11）是否为每批物料建立了发放台账，货位卡等，整个物料的流向清晰、可追溯？

（12）是否按照物料要求的储存条件进行相关物料的储存？

（13）是否有书面的程序规定物料的抽样方法？抽样是否具有代表性？

（14）是否有书面的程序规定过有效期物料、不合格物料的处理，是否有处理记录？

（15）是否有程序规定关键物料的留样？留样期限？

3、产品管理。

（1）中间产品、待包装产品、成品是否在适当的条件下贮存，并有明确的标识，以避免混淆？

（2）不合格的物料、中间产品、待包装产品和成品的处理是否经质量管理负责人批准，并有记录？

（3）制剂产品是否存在重新加工？

（八）对验证与确认情况的检查内容：

1、是否有验证主计划？

2、验证的工作范围是否涵盖厂房、冷库、孵室、空调净化系统、工艺用水系统、洁净气体、工艺设备、清洁消毒、分析方法、主要原材料变更、工艺验证等方面？

3、验证实施前是否编制有验证方案，实施结束后是否有验证报告？

4、验证方案和报告是否由质量管理部门批准？

5、验证中出现的偏差是否得到了如实的记录和解决？

6、工艺验证的结果能否说明生产工艺持续受控？

7、验证所用检测设备是否经过校验并在校验的有效期内？

8、是否有正式的文件规定在验证的周期？

9、验证方案、记录、报告是否正确的归档保存。

10、是否有书面的程序规定计量仪表、设备的校验？是否有定期校验的规定？

11、现场检查，计量器具、仪表是否在校验的效期内？

12、是否建立了计量数据库？

13、每个计量器具、仪表的校验记录是否完整？校验记录是否可以追溯到使用的校验标准？并应有计量检定证书和计量检定合格证。

14、关键计量仪器、设备出现校验不合格后是否调查以确定其对自上次校验合格后使用该计量仪器、设备的产品的影响？

15、企业持证人员如自行校验，是否使用可追溯的已计量合格的标准量具，并保存了完好的校验记录？

（九）对文件管理情况的检查内容：

1、文件控制。

（1）是否建立文件管理的操作规程，系统地设计、制定、审核、批准、发放和回收文件？

（2）所有质量相关的工作是否有正式的书面的方针、程序、工作说明、表格加以规定？

（3）文件是否被合适的人员起草、审核、批准后才能正式实施？

（4）外部文件是否受控？

（5）是否有所有文件及其持有人的记录？

（6）老版文件如何受控？是否有规定的时间保留此类文件？

（7）是否有文件变更程序？

（8）文件定期审核的周期为多少？

（9）是否对记录的标识、储存、防护、检索、保留时间、处理方式建立有书面化的程序？

（10）是否有电子化的记录？如何备份？

（11）批生产记录保存时间为多久？

（12）是否有正式的记录归档系统？

（13）记录是否保持清洁，撕毁和任意涂改？记录填写的任何更改是否签注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要时，并说明更改的理由？记录如需重新誊写，原有记录是否销毁，是否作为重新誊写记录的附件保存？

（14）质量标准、工艺规程、操作规程、稳定性考察、确认、验证、变更等其他重要文件是否长期保存？

（15）使用电子数据处理系统、照相技术或其他可靠方式记录数据资料，是否有所用系统的操作规程？记录的准确性是否经过核对？

2、质量标准情况。

（1）原材料、中间品、半成品、成品的质量标准如何控制？

（2）是否与药典的标准相一致？

3、生产规程和生产SOP管理。

（1）是否有正式的经批准的生产规程？

（2）使用的原材料是否有清单一览表并且每种原材料有唯一的代码？

（3）是否有正式的经批准的操作SOP？操作SOP是否逐步且详细的描述操作的实际过程，如原材料的检查、预处理、加样顺序、混合时间等。

（4）是否有在线检测方面的SOP及其合格限度？

4、批生产记录管理情况。

（1）是否有正式的体系控制批生产记录的发放？

（2）批生产记录中是否有生产前检查清场状态以及确认设备以及清洁的内容？

（3）批生产记录中是否有清单列出生产中遇到的任何偏差？

（4）批生产记录是否与生产规程及操作SOP一致？

（十）对生产管理情况的检查内容：

1、是否按照批准的工艺规程、操作SOP组织生产？

2、是否每批制品在关键生产步骤均进行了物料平衡、产率计算？如有显著差异，是否调查处理找出原因？

3、批生产记录是否及时填写，字迹清晰、内容真实、数据完整？

4、记录的更改是否符合规定，是否有更改日期、原因、更改人签名？原数据是否清晰可辨？

5、配制的每一物料及其重量或体积是否由他人进行复核，并有复核记录？

6、是否按照书面的程序严格划分产品批号？

7、不同品种、规格的生产操作是否在同一材质间同时进行？

8、是否有书面的程序规定中间品、半成品、成品的储存条件和期限？

9、操作间、生产设备、容器是否有所生产产品或物理的名称、批号数量等状态标识？

10、是否有书面的程序规定不合格中间品、半成品、成品的处理程序？

11、不合格中间品、半成品、成品是否有清楚的标识并与合格制品分开放置？

12、每批药品的每一生产阶段完成后是否由生产操作人员清场，并填写清场记录？清场记录内容是否包括：操作间编号、产品名称、批号、生产工序、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复核人签名？清场记录是否纳入批生产记录？

13、是否有书面的程序规定包装材料（含标签）的接收，抽样检验、发放、使用？

14、印刷包装材料是否设置专门区域妥善存放，未经批准人员是否能随意进入？切割式标签或其他散装印刷包装材料是否分别置于密闭容器内储运，以防混淆？

15、是否只有指定人员才能进入标签储存区域？

16、标签是否计数发放，每次包装结束后是否进行物料平衡计算？

17、当出现物料不平衡时，是否调查，最终的调查报告是否经质量管理部门审核批准？

18、原料血浆解冻、破袋、化浆的操作人员是否穿戴适当的防护服、面罩和手套？

19、是否定期对破袋、融浆的生产过程进行环境监测？并对混合血浆进行微生物限度检查，以尽可能降低操作过程中的微生物污染？

20、对发现已投料血浆中混有感染HIV、HBV、HCV血浆的，是否停止生产，用相应投料血浆所生产的组分、中间产品、待包装产品及成品是否予以销毁？

21、是否对血浆投浆过程产生的废弃物进行原位的消毒或高压处理？

（十一）对质量控制及质量保证情况的检查内容：

1、质量控制实验室管理。

（1）质量控制实验室的人员、设施、设备是否与产品性质和生产规模相适应？

（2）质量控制实验室是否配备药典、标准图谱等必要的工具书，以及标准品或对照品等相关的标准物质？

（3）是否有书面的程序规定取样、检测、签发合格或不合格报告（包括原材料、中间品、半成品、成品）？

（4）是否有关于检定结果超出标准的处理程序？

（5）是否有关于标准品、标准溶液的管理程序？

（6）是否有关于标准品标定的程序？

（7）药典方法是否经过适应性验证？

（8）非药典的方法是否经过全部系统的验证？

（9）检测用的设备是否有校验计划？是否定期校验？

（10）是否有关于实验原始数据，原始电子记录、实验原始图谱的保存管理程序？

2、血浆质量控制。

（1）是否对单人份血浆的外观、蛋白质含量、ALT、HBsAg、梅毒、HIV-1和HIV-2抗体、HCV抗体进行检测并放行？

（2）是否对合并血浆的HBsAg、HIV-1和HIV-2抗体、HCV抗体、乙型肝炎病毒表面抗体进行检测并放行？特异性人免疫球蛋白是否进行相应的抗体检测？

（3）投产使用前，是否对每批放行的原料血浆进行质量评价及放行？

（4）用于人凝血因子VIII生产的血浆，其保存期从采集日起是否超过1年？用于其它血液制品的血浆，其保存期从采集日期起是否超过3年？

（5）是否建立安全和有效地处理不合格原料血浆、中间产品、成品的操作规程，处理应当有记录?

（6）是否对血浆检验的废弃物进行原位的消毒或高压处理？

3、物料及产品放行。

（1）是否分别建立物料（包括原料血浆检测试剂）和产品批准放行的操作规程，明确批准放行的标准、职责，并有相应的记录？

（2）每批药品是否均由质量受权人签名批准放行？

（3）产品销售前是否获得批签发合格证？

4、稳定性考察。

（1）是否建立持续稳定性考察规程？对有效期内监控已上市药品的质量的稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化）进行考察？确定其符合质量标准的各项要求？

（2）对持续稳定性考察是否分别建立方案及报告？用于持续稳定性考察的设备是否进行确认和维护？对不符合质量标准的结果或重要的异常趋势是否进行调查？

（3）考察批次数和检验频次是否获得足够的数据，以供趋势分析？常规生产产品，每种规格、每种内包装形式的药品是否每年都考察至少一个批次？

5、变更管理。

（1）是否建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理？

（2）如何评估变更申请其对GMP的影响？影响评估结果是否得到了记录？

（3）审核变更控制记录，是否符合规定的程序？是否得到了充分地评估？

（4）对于有GMP影响的变更申请由谁负责批准？

（5）变更实施后，是否有对实施结果进行审核、评估的体系？

（6）质量管理部门是否负责变更的分类，保存变更处理的文件和记录？

6、偏差管理。

（1）是否建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施，并有相应的记录？

（2）任何偏差是否都评估其对产品质量的潜在影响？偏差的根本原因是否得到彻底调查？

（3）质量管理部门是否负责偏差的分类，保存偏差调查、处理的文件和记录？

7、纠正措施和预防措施。

（1）是否建立纠正措施和预防措施系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施？

（2）质量管理部门是否负责CAPA的分类，保存CAPA调查、处理的文件和记录？

8、产品质量回顾。

（1）是否建立产品质量回顾程序？并按照操作程序，每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向？

（2）是否对回顾分析的结果进行评估，提出是否需要采取纠正和预防措施或进行再确认或再验证的评估意见及理由，并及时、有效地完成整改？

9、供应商管理。

（1）是否对所有生产用物料的供应商进行质量评估，会同有关部门对主要物料供应商（尤其是生产商）的质量体系进行现场质量审计？

（2）是否建立物料供应商评估和批准的操作规程，明确供应商的资质、选择的原则、质量评估方式、评估标准、物料供应商批准的程序？

（3）质量管理部门对物料供应商的评估是否包括：供应商的资质证明文件、质量标准、检验报告、企业对物料样品的检验数据和报告等？

（4）质量管理部门是否与主要物料供应商签订质量协议，在协议中应当明确双方所承担的质量责任？

（5）质量管理部门是否向物料管理部门分发经批准的合格供应商名单并及时更新？

（6）是否对每家物料供应商建立质量档案？

（7）质量管理部门是否至少每半年一次对单采血浆站进行现场质量审计？并有质量审计报告？

（十二）对投诉、发运及召回情况的检查内容：

1、发运记录是否能确保能追查每批产品的销售情况？必要时能召回所售的全部产品？

2、是否有书面的程序规定顾客投诉、产品召回的处理步骤？

3、是否有书面的程序规定如何处理退换货、召回的制品？

4、退货、回收或召回的制品是否经过充分的调查分析？并建立相应的纠正及预防措施？

5、是否最终有质量管理部门决定如何处理退回、回收或召回的制品？

6、对发现已投料血浆中混有感染HIV、HBV、HCV血浆的，且成品已上市，是否立即召回？并向当地药品监督管理部门报告？

（十三）对自查（内审）情况的检查内容：

1、是否有正式的内部审计程序？是否有内部审计计划？

2、如何确保审计人员得到充分地培训以及有足够的资质能力能胜任审计工作？

3、由审计结果引发的预防和纠正措施其实施结果时如何追踪的？

二、风险点。

（一）物料、中间品、成品未完成全部项目的检验，并确认合格后即放行；

（二）在生产过程，如对病毒的去除和/或灭活工序中未对原料血浆病毒安全性进行严格控制；

（三）原料血浆破袋、合并、分离、提取、分装前的巴氏灭活等工序未在D级洁净区内进行；

（四）物料和产品的取样、接收、发放及发运的区域发生污染或交叉污染；

（五）原料血浆、血液制品检验实验室不符合《病原微生物实验室生物安全管理条例》、国家标准《实验室生物安全通用要求》的规定，或未设置并使用专用检验、灭活或消毒的设备；

（六）原料血浆未来源于法定部门批准的单采血浆站；

（七）接收原料血浆时，未对血浆运输条件记录进行检查；

（八）未对原料血浆实施检疫期管理；

（九）未对供应商进行审计，或未对主要物料供应商（尤其是生产商）的质量体系进行现场质量审计？

（十）物料的发放台账、货位卡无法追踪流向；

（十一）中间产品、待包装产品、成品的贮存不符合要求；

（十二）验证的范围不齐全，未涵盖厂房、冷库、孵室、空调净化系统、工艺用水系统、洁净气体、工艺设备、清洁消毒、分析方法、主要原材料变更、工艺验证等方面；

（十三）配制的物料未进行复核；

（十四）不合格中间品、半成品、成品无清楚的标识，易产生混淆；

（十五）生产完成后清场不彻底；

（十六）原料血浆解冻、破袋、化浆的操作人员未穿戴适当的防护服、面罩和手套；

（十七）未定期对破袋、融浆的生产过程进行环境监测；

（十八）将感染HIV、HBV、HCV血浆用于生产；

（十九）未评估偏差对产品质量的潜在影响；

（二十）未建立纠正措施和预防措施系统，或未对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施；

三、可能出现的问题，可能面临的处罚及处罚依据。

（一）未经批准擅自委托或者接受委托生产药品（《药品管理法》74条：没收违法生产、销售的药品和违法所得，并处违法生产、销售药品货值金额二倍以上五倍以下的罚款；情节严重的，吊销《药品生产许可证》；构成犯罪的，依法追究刑事责任）；

（二）未按照规定实施《药品生产质量管理规范》或新建药品生产车间、新增生产剂型，在规定的时间内未通过《药品生产质量管理规范》认证，仍进行生产的（《药品管理法》79条：依法予以取缔，没收违法生产、销售的药品和违法所得，并处违法生产、销售的药品货值金额二倍以上五倍以下的罚款；构成犯罪的，依法追究刑事责任）；

（三）达不到《药品生产质量管理规范》评定标准（《药品生产监督管理办法》55条：收回其《药品生产质量管理规范》认证证书）；

（四）未按照规定办理《药品生产许可证》登记事项变更，或接受境外制药厂商委托在中国境内加工药品，未按照规定进行备案，或企业质量负责人、生产负责人发生变更，未按照规定报告，或企业的关键生产设施等条件与现状发生变化，未按照规定进行备案，或发生重大药品质量事故未按照规定报告的，或监督检查时，隐瞒有关情况、提供虚假材料或者拒不提供相关材料（给予警告，责令限期改正；逾期不改正的，可以处5000元以上1万元以下的罚款）；

（五）未按照规定建立药品不良反应报告和监测管理制度，或者无专门机构、专职人员负责本单位药品不良反应报告和监测工作的，或未建立和保存药品不良反应监测档案的，或未按照要求开展药品不良反应或者群体不良事件报告、调查、评价和处理的，或未按照要求提交定期安全性更新报告的，或未按照要求开展重点监测的，或不配合严重药品不良反应或者群体不良事件相关调查工作的（给予警告，责令限期改正，可以并处五千元以上三万元以下的罚款）。

（六）使用无《单采血浆许可证》的单采血浆站或者未与其签订质量责任书的单采血浆站及其他任何单位供应的原料血浆的，或者非法采集原料血浆（《药品管理法》74条：没收违法生产、销售的药品和违法所得，并处违法生产、销售药品货值金额二倍以上五倍以下的罚款；情节严重的，吊销《药品生产许可证》；构成犯罪的，依法追究刑事责任）；

（七）投料生产前未对原料血浆进行复检的，或者使用没有产品批准文号或者未经国家药品生物制品检定机构逐批检定合格的体外诊断试剂进行复检的，或者将检测不合格的原料血浆投入生产（《药品管理法》74条：没收违法生产、销售的药品和违法所得，并处违法生产、销售药品货值金额二倍以上五倍以下的罚款；情节严重的，吊销《药品生产许可证》；构成犯罪的，依法追究刑事责任）；

（八）擅自更改生产工艺和质量标准的，或者将检验不合格的产品出厂（《药品管理法》74条：没收违法生产、销售的药品和违法所得，并处违法生产、销售药品货值金额二倍以上五倍以下的罚款；情节严重的，吊销《药品生产许可证》；构成犯罪的，依法追究刑事责任）；

（九）向其他单位出让、出租、出借以及与他人共用《药品生产企业许可证》、产品批准文号或者供应原料血浆（《血液制品管理条例》第39条：省级以上卫生行政部门没收违法所得，并处违法所得5倍以上10倍以下的罚款，没有违法所得的，并处5万元以上10万元以下的罚款）；

（十）血液制品检验人员虚报、瞒报、涂改、伪造检验报告及有关资料（《血液制品管理条例》第43条：依法给予行政处分；构成犯罪的，依法追究刑事责任）。