弥漫性大B细胞淋巴瘤治疗进展

弥漫性大B细胞淋巴瘤治疗进展

刘莎'，2,陶丽菊'银

(右江民族医学院1.附属医院血液风湿科,2.研究生学院，广西百色533000)

揖关键词】淋巴瘤；大B细胞;弥漫性

中图分类号:R733.4文献标志码:A D0I：10.3969/j.issn.1003-1383.2019.09.016

弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)是一种来源于成熟B细胞的非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkin lymphoma,NHL),是NHL 中最常见的一个亚类，占所有非霍奇金淋巴瘤的35%~40%。据相关统计表明，DLBCL已成为发病率逐年增长的恶性肿瘤之一［'］遥由于DLBCL在临床、分子遗传学及免疫表型等方面具有高度异质性,现阶段临床上主要行化疗，虽然化疗的有效性较高，但化疗敏感性会影响总体效果,远期预后不佳［2-4］,严重威胁人类的健康和生命。近年来,DLBCL在治疗方面取得了很多进展,现就其治疗进展进行阐述。1传统治疗方案

过去最常采用以蔥环类为基础的CHOP(环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+强的松)方案,2~3周为一个疗程，其相比于其他化疗方案,具有疗效较高、安全性高、费用低廉等优点［5］，故CH0P方案曾是DL­BCL的一线治疗方案。但CH0P方案对DLBCL的治愈率仅30%~35%,5年总生存率为30%-40%,存在部分患者治疗无效或复发的情况遥1997年利妥昔单抗(rituximab,R)被美国FDA批准用于治疗NHL,该药的加入对DLBCL表现出更好的疗效。文菁菁等⑷通过回顾性分析4例DLBCL患者治疗效果，其中184例患者使用R-CH0P方案化疗,299例患者使用CH0P方案化疗，结果显示R-CH0P方案与CH0P方案的有效率分别为84.3%、75.6%,两者差异有统计学意义。陈艳欣等［7］回顾性分析144例初治DLBCL患者的临床资料，发现采用R-CH0P 方案化疗的99例患者总有效率(0RR)为.9%,3年总生存(OS)、无进展生存(PFS)率分别为82.1%和69.6%,而单用CH0P方案化疗的45例OS、PFS 率分别为60.7%和57.9%,两者差异显著，认为利妥昔单抗联合CH0P化疗较单用CH0P化疗可以明显提高初治DLBCL的缓解率并延长生存期，且安全性好。王银花［8］研究也得出同样的结论，国外相关研究也表明，R-CHOP化疗方案对DLBCL疗效较传统的CHOP化疗方案更高，能显著提高患者的缓解率⑼。基于以上的结果，目前R-CHOP方案是国内外DLBCL指南推荐的一线治疗方案。但R-CHOP 方案化疗后约有30%的患者复发，10%的患者被认为是复发/难治性DLBCL(rrDLBCL),rrDLBCL患者预后差咱⑴1'］。因此如何延长患者生存期、改善预后,仍是临床上难以攻克的一道难题。

2造血干细胞移植

造血干细胞移植(Hematopoietic Stem Cell Trans­plantation,HSCT)是患者先接受超大剂量放疗或化疗,有时联合其他免疫抑制药物，以清除体内的肿瘤细胞、异常克隆细胞，然后再回输自身或他人的造血干细胞，重建正常造血和免疫功能的一种治疗手段。造血干细胞移植分为自体造血干细胞移植(Auto-HSCT)和异体造血干细胞移植(Allo-HSCT)遥虽然利妥昔单抗联合化疗的一线方案能够使大部分DL-BCL患者达到完全缓解,但仍有部分患者出现复发、

基金项目：广西医疗卫生自筹经费计划课题(Z2008480)曰广西教育厅科研项目(200810LX086)

作者简介:刘莎，女，医学学士，在读硕士研究生，研究方向:血液系统疾病基础与临床。E-mail：7313171@qq.com ▲通信作者：陶丽菊遥E-mail:bstaoliju@163.com

［本文引用格式］刘莎，陶丽菊.弥漫性大B细胞淋巴瘤治疗进展［J］.右江医学，2019,47(9)：707-710.初发难治或疾病进展，这类患者难以获得长期的无病生存。大量研究表明，Auto-HSCT可作为该类患者的挽救治疗手段，也可作为初治的年轻高危DL-BCL患者的一线巩固治疗。Kaneko等［12］将47例中高危或高危DLBCL患者在首次治疗达CR后行AH-SCT治疗作为研究组,10例未接受AHSCT的患者作为对照组进行研究，结果显示，AHSCT组和非AH­SCT组的5年无事件生存率(EFS)分别为75.8%、45.0%,差异显著。刘瑜等人［13］对21例Ann Arbor 分期为芋、郁期的DLBCL患者在大剂量化疗后行自体外周血造血干细胞移植术(Auto-PBSCT),结果移植术后总有效率为81.0%,1年总存活率为81.0%,无事件存活率为66.7%；3年总存活率为47.6%,无事件存活率为33.3%。认为Auto-PBSCT是芋、郁期DLBCL患者的有效治疗方法。Shin等咱⑷将122例DLBCL患者分为75例AHSCT一线治疗组和47例AHSCT挽救治疗组，对其临床疗效进行比较分析，结果显示AHSCT一线治疗组和AHSCT挽救治疗组3年OS分别为76.6%、60.9%(P=0.017)，认为对于年龄＜50岁，行为状态较好的患者行AHSCT一线治疗比行AHSCT挽救治疗方案能提高患者的OS。以上研究结果认为大剂量化疗后行Auto-HSCT是目前治疗DLBCL特别是复发、难治或高度恶性患者的有效治疗手段之一。

Allo-HSCT通常用于前期大剂量化疗疗效不佳的年轻患者或Auto-HSCT挽救治疗失败的患者。但是选择Auto-HSCT还是Allo-HSCT治疗需权衡治疗相关死亡率(treatment-related mortality,TRM)等因素的差异，国际血液和骨髓移植研究中心比较了1995 ~2003年间在该中心注册的837例进行Auto-HSCT 和79例进行清髓HLA全相合亲缘Allo-HSCT患者的资料，结果显示，Allo-HSCT组第1年TRM、治疗失败率和死亡率均比Auto-HSCT组高,但高危DL-BCL患者接受清髓Allo-HSCT与低危患者接受Au­to-HSCT疾病进展风险相比无明显差异，故对DL­BCL的干细胞移植治疗,是选择Auto-HSCT还是Al­lo-HSCT治疗，似乎选择合适的患者更有意义［15］。由于Auto-HSCT相较于Allo-HSCT存在着出血、感染等相关并发症发生率低等优势，且移植相关死亡率低,所以在临床上容易被大部分患者所接受。

3放射治疗

肿瘤的放射治疗是利用放射线治疗肿瘤的一种局部治疗方法。放射线包括放射性同位素产生的琢、茁、酌射线和各类X射线治疗机或加速器产生的X 射线、电子线、质子束及其他粒子束等。李慧娉等［16］通过选取374例I期和域期DLBCL患者，采用随机数字表将其分为R-CHOP+RT(radiation ther-apy,RT放射治疗)组、R-CHOP组、CHOP组及CHOP+RT组,统计各组12个月、24个月、50个月及100个月的生存率，结果表明，R-CHOP组和R-CHOP+RT组12个月内的生存率并无明显差异,但在24个月、50个月及100个月生存率则有显著差异。认为早期DLBCL患者采取R-CHOP联合放射治疗能有效提高患者生存率。Anderson癌症中心的一项回顾性研究分析比较了469例DLBCL患者接受6~8周期的R-CHOP化疗后，接受巩固受累野放射治疗(IFRT,30~39.6Gy)及不接受巩固IFRT的5年PFS和OS,结果显示，化疗后接受放疗和不接受放疗的患者的5年PFS和OS分别为82%、59%和91%、68%；而芋耀郁期患者的5年PFS和OS分别为76%、55%和%、66%，差异均有显著性［17］。上述研究表明，无论是早期还是晚期的DLBCL患者, R-CHOP方案化疗后接受巩固放疗可以提高局控率、PFS和OS,但这些数据均来自于回顾性分析，证据强度有限。因此放疗的效果在美罗华时代还需要前瞻性随机对照研究加以证实。

4布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂

依鲁替尼(ibrutinib)是一种口服布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton爷s tyrosine kinase,BTK)抑制剂，该药能不可逆地抑制BTK,阻止肿瘤自B细胞向淋巴组织迁移。研究显示［18］，用依鲁替尼560mg治疗70例DLBCL患者,ORR为22%，其中CRR为5%。Wilson 等学者［19］分析用Ibrutinib治疗的80例处于I/H 的复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者,结果显示Ibrutinib单药在rrDLBCL有一定的疗效,作为单药依鲁替尼的有效性及安全性已被证实，如何将依鲁替尼与其他新型药物结合，用于治疗更多的淋巴瘤患者，使更多的患者受益，还需要进行更多的临床研究。

5组蛋白去乙酰化酶抑制剂

组蛋白去乙酰化酶抑制剂(Histone deacetylase inhibitors,HDACI)通过抑制组蛋白去乙酰化酶(his­tone deacety lase,HDAC)的活性,增强组蛋白的乙酰化，促进转录因子与DNA链结合，启动抑癌基因等特异性基因表达,从而达到抑制肿瘤细胞增殖、促使肿瘤细胞凋亡等效果［20］。帕比司他(panobinostat)是一种口服HDACI，主要通过改变DLBCL的脂质代谢和下游生存信号,特别是影响胆碱代谢,从而增加抗淋巴瘤作用[2']遥Barnes等[22]通过一项域期临床试验评估了帕比司他联合利妥昔单抗治疗18例DLBCL患者的疗效及安全性，结果显示总体反应率为11%(90%CI2%-34%)，其中2名受试者有部分反应，这2名受试者的反应持续时间分别为51天和60天,认为帕比司他与利妥昔单抗联合方案对部分DLBCL患者有效，但治疗相关不良反应较多，因此临床上需更深入地研究HDACI的生物学效应，以便更好地服务于患者。

6免疫调节药物

来那度胺作为第二代免疫调节剂,具有抗肿瘤、抗血管生成、免疫调节、调节肿瘤微环境等多种作用，其疗效优于第一代免疫抑制剂。且近年来越来越多的临床研究表明来那度胺对DLBCL也有效，其单药应用或联合化疗对初治及复发难治性DLBCL 亦显示出一定的疗效。Ferreri等学者[23]研究表明，单用来那度胺25mg/d口服治疗48例复发/难治DLBCL,28d为一个疗程，结果1年PFS为70%,且安全系数高。另一项域期研究[24]表明，来那度胺联合R-CHOP方案治疗DLBCL,ORR达98%,2年PFS 为%,OS为78%,明显优于R-CHOP组(PFS 28%,OS46%),且来那度胺治疗DLBCL常见不良反应主要表现为粒细胞减少及血小板减少，但持续时间较短，可自行恢复或对症治疗后恢复。目前国内外对来那度胺治疗DLBCL的报道较少，仍需进一步探究。

7蛋白酶抑制剂

硼替佐米(Bortezomib,BTZ)是一种小分子的水溶性双肽基硼酸盐类似物，是26S蛋白酶体的可逆性抑制剂，通过抑制肿瘤细胞NF-k B通路等机制产生杀肿瘤作用。在一项BTZ联合R-CHOP治疗DL­BCL研究中[25]，纳入40例DLBCL患者,BTZ采取递增剂量(0.7、1.0或1.3mg/m2,第1、4天，每21天为1个疗程),ORR达100%,其中CR/CRu达86%, 2年无进展生存率和总生存率分别为%和70%。研究结果得出BTZ联合R-CHOP治疗DLBCL能有效提高患者缓解率。但相关报道表明[26]单用BTZ 治疗DLBCL的疗效并不理想，相关的治疗试验较少，需进一步研究。目前合理的药物组合是优化BTZ治疗DLBCL潜能的关键,需临床上更深入地研究其机制，带来更多的疗效。8小结

近年来，随着科学技术的进步，对DLBCL疾病机理研究的不断深入，越来越多的新型药物在临床上运用，在一定程度上提高了疾病的临床缓解率，并且明显改善了患者的生活质量。但仍有部分患者不可治愈，如何将现有的治疗方案与新型药物及治疗方法结合，用于治疗更多复发及难治性的DLBCL患者是目前重要的研究方向。

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(收稿日期：2019-04-13修回日期：2019-04-29)

(编辑:潘明志)