苯佐卡因的制备方法

参　考　文　献

1　奚念朱,顾学裘主编.药剂学.第二版.北京:人民卫生出版社,1993,221～222.

2　王如治主编.药剂学.第3版.北京:人民卫生出版社,1997,262.3　黄天奇,邢孔庚,叶岸思.在实际工作中常用药剂学几种计算法.

数理医药学杂志,1998,11(4):371.

收稿日期:2000-05-08

　　文章编号:1004-4337(2000)05-0445-02　　　中图分类号:T Q 460.6　　　文献标识码:A

苯佐卡因的制备方法

卢　忠

(广东省肇庆市医药总公司　肇庆526020)

摘　要:　介绍了局部苯佐卡因的制备方法。关键词:　苯佐卡因　局部　制备方法

　　苯佐卡因(Benzo ca inum )是一种非水溶性的局部,有止痛、止痒作用,主要用于创面、溃疡面、粘膜表面和痔疮麻醉止痛和痒症,其软膏还可用作鼻咽导管、内突窥镜等润滑止痛。苯佐卡因作用的特点是起效迅速,约30秒钟左右即可产生止痛作用,且对粘膜无渗透性,毒性低,不会影响心血管系统和神经系统。1984年美国药物索引收载苯佐卡因制剂即达104种之多,苯佐卡因的市场前景是广阔的。为此,本文就苯佐

卡因的制备方法作一介绍。1　以对甲基苯胺为原料的制备方法

甲基苯胺先用乙酸进行酰胺化,然后将苯环上的甲基氧化成酸,加盐酸水解得到对氨基苯甲酸,最后加入乙醇酯化得产品。其制备路线如下:

N H 2

CH 3

N HCOCH 3CH 3

〔O 〕KM nO 4

NHCO CH 3CO OH

HCl

NH 2COO H

C 2H 5OH

N H 2

CO OC 2H 5

　　本制备方法所用的条件较温和,但反应步骤较多,收率低,在工业生产中,生产环节多而不易于控制。2　以硝基苯甲酸为原料,先还原后酯化的制备方法

本方法是H .Svlkow shi 于15年提出的,反应时将对硝基苯甲酸在氨水的条件下,用硫酸亚铁还原成对氨基苯甲酸,然后在酸性条件下用乙醇酯化,得到苯佐卡因产品。制备方法如下:

O 2COO H

FeSO 4NH 3・H 2O

H 2COO H

C 2H 5OH HCl

H 2COO C 2H 5

在第一步反应中,在氨水的条件下,硫酸亚铁在碱性环境下容易形成氢氧化物沉淀。硫酸亚铁还原生成的氨基苯甲酸,由于其羰基与铁离子形成不溶性沉淀,而混于铁泥中不易分离,此外对氨基苯甲酸的化学活性比对硝基苯甲酸的活性低,故其第二步的酯化反应的效率也不高,产物的收率较低。3　以对硝基苯甲酸为原料,先酯化后还原的制备方法

将对硝基苯甲酸乙酯用硫化钠、电解或通过催化氢化,采

用金属锡与盐酸乙醇溶液等方法进行还原,均可得到苯佐卡因。

通常工业上用铁与汞在少量酸的存在下还原,但由于目

前汞的来源较困难,一般都采用以铁粉还原的工艺进行制备,

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445・数理医药学杂志

2000年第13卷第5期

其合成路线为:

N O 2COO H

C 2H 5OH H +

N O 2COO C 2H 5

Fe /H +

N H 2

COO C 2H 5该法分酯化、还原和精制三步进行,总收率为45%,现详细介绍如下[1]:

酯化

按配料比为硝基苯甲酸∶乙醇∶硫酸=1∶1.8∶0.15。在不断搅拌、冷却下,将硫酸慢慢加入乙醇中,升温,加入对硝基苯甲酸,加热回流5.5小时至反应液澄清透明为止。蒸馏回收1/2量的乙醇,然后加冰和水,冷却至3～5℃,析出结晶。过滤、滤渣加入5倍的蒸馏水搅拌均匀,用碳酸钠中和至pH 7.5～8.0,搅拌4小时复测pH 应为7.5～8.0,过滤得到对硝基苯甲酸乙酯,收率为75%。

还原

按配料比为对硝基苯甲酸乙酯∶铁粉∶4.1%氯化铵∶氯仿∶5%盐酸=1∶0.857∶3.333∶6.666∶20。将氯化铵升温至95℃,加入铁粉,保持95℃～98℃活化30分钟,慢慢加入对硝基苯甲酸乙酯,反应1小时。反应完毕,冷却至50℃,用碳酸钠调节至pH7.0～8.0,加入3/4量氯仿搅拌均匀,压滤,滤饼用1/4量氯仿洗涤。洗液、滤液合并,静置分层,氯仿层用5%盐酸萃取4次,合并于水层中,水层加入固体碳酸钠中和至pH7.0～7.5,析出结晶,过滤、水洗,得到苯佐卡因粗品,得率为80%。

精制

按酯料比粗品∶乙醇∶活性碳=1∶2∶0.1。将粗品、乙醇加热至40℃,使其完全溶解,于60℃时加入活性炭脱色2小时,压滤,滤液冷却,加入3倍量的蒸馏水,冷却至室温,析出结晶,过滤、水洗,干燥得苯佐卡因,收率为75%。

1984年,前苏联的Shit ov G .G .对p -硝基苯甲酸乙酯的还原又提出了改进,其方法大致如下:50g 的p -硝基苯甲酸乙酯可用4.0g 的铁粉,在200ml 的汞溶液中还原(汞溶液中含5g 的N H 4Cl 和0.97g 的FeCl 3),反应温度为110～120℃,回流1小时,冷却、静置,过滤,滤液用碳酸钠中和至pH 7.0～7.5,析出结晶,过滤、水洗,得到苯佐卡因粗品,再用乙醇精制,得到36.8g 产品,收率为87%。

4　以对硝基苯甲酰氯为原料的制备方法

由于上述方法中的酯化时需要大大过量的乙醇,回收乙醇困难,而还原后的分离和精制操作时间长且繁杂。在生产条件下,回收有机成分,就需大大增加设备、劳力和能量的消耗。

为此采用对硝基苯甲酰氯与乙醇实现酯化反应就排除了回收

的困难。具体操作为: 将对硝基苯甲酸30g (0.18m ol)二甲基甲酰胺2滴和氯化亚砜30ml(0.42mo l)混合,回流反应1.5小时,蒸出剩余的氯化亚砜,得到对硝基苯甲酰氯,于75℃时分两次加入无水乙醇12ml 。除去氯化氢,蒸出过量乙醇,即可得到对硝基苯甲酸乙酯。 将铁粉30g 、氯化铵3.5g 加到90℃的水200ml 中,然后慢慢加入对硝基苯甲酰氯,将混合物煮沸1小时,冷却至70℃加入碳酸钠2g ,再冷却至30℃,将水层倒出。用80℃甲苯120ml 从残渣中萃取,将萃取液甲苯过滤,滤液加入稀盐酸,并自甲苯层中萃取苯佐卡因,冷却至0℃,加入40%氢氧化钠溶液至pH7,析出沉淀,过滤、水洗、干燥,得粗品。再用50%异丙醇120ml 与活性碳1g 和N a 2S 2O 40.2g 重结晶,得24.6g 无色结晶产品,收率为83%。5　以对硝基苯甲酸为原料一步制备的方法

对硝基苯甲酸在盐酸的条件下,以金属锡作催化剂与乙醇反应,即可得到苯佐卡因产品。此法工艺简单,反应周期短,催人剂金属的价格适宜,来源容易,所得产品纯度高,收率也高。制备反应式为:

NO 2COO H

　C 2H 5OH 　　HC l,Sn 　

NH 2

CO OC 2H 5

一步制备方法的详细工艺为:在园底烧瓶中加入200ml 的无水乙醇,通入干燥的氯化氢气体67g ,然后加入25g (0.15mol )的对硝基苯甲酸,加热回流1.5小时。最后将58g 的粒状金属锡在45分钟内分五次投入反应液中,再继续回流30分钟。静置,倾出反应液,分离金属锡,蒸馏反应液,收集溶剂。残液以NaHCO 3溶液中和,用乙醚萃取6次,每次150ml ,合并提取液,再以水洗涤,加入CaCl 2干燥醚层,蒸去乙醚即得苯佐卡因,称重为23.01g ,收率为93%。

近年来有关苯佐卡因的制备方法的报道不是很多,除前述的第一种方法较早期试验过之外,后述四种方法仍值得人们进一步探讨。

参　考　文　献

1　中国医药工业公司.药品生产工艺汇编.1986,387.

收稿日期:2000-02-19

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446・Journal of M athematical M edicine V o l .13　　N O .5　　2000