抗抑郁药的临床应用研究进展

成 都 中 医 药 大 学

药学院学士学位论文

姓名  阿卜杜喀迪尔·麦麦提图尔荪

指 导 教 师：                      （职称）    

申请学位级别：学 士                 专业名称： 

论文提交时间：2015年5月            论文答辩时间：2015年 6 月

学位授予单位：成都中医药大学

答辩委员会：                

评阅人：                

成都中医药大学药学院

2015年4月

抗抑郁药的临床应用研究进展

中文摘要

随着现代生活的节奏加快，人们抑郁情绪较多出现，据权威数据统计，全世界抑郁症的发病率大约在3%至5%，而且这一数据随着时间的推移正在逐年递增。根据世界卫生组织发布的数据，抑郁症已经成为世界第四大健康负担，到了2020年，抑郁症更是有可能成为世界第二大疾病，这样使得抗抑郁药具有广阔的市场前景。抗抑郁药对抑郁症的治疗有着不可替代的重要作用，超过2/3的抑郁症患者通过抗抑郁药的治疗可以取得一定的效果。笔者通过阅读大量相关领域专家学者的学术专著以及权威文献资料，对抗抑郁药的临床应用情况展开综述，不仅对目前市场上应用的主要抗抑郁药的种类以及药效进行阐述，而且对各种抗抑郁药的药理、用法以及不良反应进行总结，对其研究前景进行展望，希望能对医院的相关治疗提供参考，并借此抛砖引玉，为相关领域学者的研究提供启发。笔者相信，通过对抗抑郁药更加深刻的了解以及掌握，可以更合理地应用其优点达到治疗患者的目的，并避免抗抑郁药的一些缺点，达到抗抑郁药的经济适用，不但为患者减轻了经济负担，而且避免了医院药物的浪费。

关键词：抗抑郁药  抑郁症  研究进展  临床应用

Research progress in clinical application of antidepressants

Abudukadier·Maimaitituersun

Abstract

As to speed up the pace of modern life, more people depression, according to the authoritative statistics, onset of depression around the world rate about in the 3% to 5%, and this data with the passage of time is increasing year by year. According to data released by the World Health Organization, depression has become one of the the world's fourth largest health burden, by 2020, depression is likely to become the world's second largest illness so that antidepressants have broad market prospects. Antidepressant treatment of depression has an irreplaceable role, more than two-thirds of patients with depression by antidepressant treatment can achieve a certain effect. The reading of a large number of relevant experts and scholars in the field of academic monographs and authoritative literature, against antidepressant clinical case review, not only of applications currently on the market the main antidepressant types and the efficacy of this and of various antidepressants pharmacological, usage and adverse reactions were summarized in this paper, the research prospects of outlook hope to provide a reference for the relevant hospital treatment, and the author hopes, provided inspiration for scholars in related fields of study. The author believes that by antidepressants more profound understanding of and master, can be more reasonable in their use of advantages and to the purpose of treatment in patients with, and avoid some of the shortcomings of antidepressants, to antidepressants for economic application, not only for patients reduce the economic burden, but also avoid the waste of hospital drug.

Keywords: antidepressants   depression   research progress   clinical application

抗抑郁药的临床应用研究进展

引言

进入工业化社会以来，随着社会生产力的快速增长，人们的生活节奏猛然加快，人们的精神承受了更大的压力，高强度的工作以及不顺心的生活使得抑郁症频发，已经成为影响人们健康水平的常见病，而且其患病人群随着时间的发展在逐年递增[1]。抑郁症一般发生较早，很大一部分抑郁症难以治疗，会伴随患者终生，不但降低了患者的生活质量，而且对患者社会功能和家庭功能有很大的影响。目前医学界对抑郁症的治疗主要是通过精神疗法、社会疗法、行为疗法、药物疗法相结合进行治疗，其中药物疗法是整个疗程中个很重要的一环。近些年随着医疗技术的进步，抗抑郁药的研究与开发也成为了医学界的热点话题[2]。在此基础上，笔者通过查阅大量相关资料，对抗抑郁药的临床应用的研究进展展开综述。

一、抗抑郁药的研究历史

早在上世纪五十年代之前，一些用于治疗抑郁症的药物就已经出现了，诸如溴剂、神经中枢兴奋药、巴比妥类药物等都被运用到了抑郁症的治疗中，然而由于种种原因，其治疗效果并不明显，尤其是一些神经中枢兴奋药物，比如哌甲酯、苯丙胺等，不但对患者的病情没有明显的改善，而且如果长期使用还会对患者神经系统产生潜移默化的危害，其后遗症成为诸多抑郁症患者及其家属不得不考虑的一个问题[3]。到了上世纪五十年代之后，一些医生开始将抗结核药运用到抑郁症的治疗中，主要用到的抗结核药为氧化酶抑制药异丙异烟肼，其可以在一定程度上提升抑郁症患者的情绪，避免患者长期处于低落情绪当中进而做出一些不合常理的事情。抗结核药氧化酶抑制药异丙异烟肼此时被应用到抑郁症的治疗中还只是尝试性的，因为没有科学的理论支持，也就是说并没有系统的理论可以证明抗结核药氧化酶抑制药异丙异烟肼具有治疗抑郁症的效用。到了上世纪五十年代后期，CRANE与LINE分别地指明了抗结核药氧化酶抑制药确实具有抗抑郁症的效果，除了异丙异烟肼，异丙肼、苯乙肼、沙夫肼等也被证明具有提高患者情绪的作用[4]。

上世纪六十年代，第一代抗抑郁药出现了，即三环类抗抑郁药，由于其明显的效用和较小的不良反应，三环类抗抑郁药一度被作为治疗与抑郁症的首选药物。然而好景持续不长，之后在世界各地都发现了三环类抗抑郁药的不良反应，最严重的不良反应是肝坏死，因此，三环类抗抑郁药停止使用的言论一度甚嚣尘上。此外，三环类抗抑郁药还被发现与一些药物甚至食物联合使用具有严重的不良反应[5]。由于这些原因，三环类抗抑郁药在上世纪七十年代之后逐渐退出了抑郁症治疗的领域，虽然上世纪八十年代还有一些新型三环类抗抑郁药产生，然而其本质已经不再属于以前的三环类抗抑郁药，最主要的区别是其没有了“不可逆性”，不良反应发生较少，与几乎所有食物联合使用没有并发症。因此，这种新型的三环类抗抑郁药得到了普遍的使用，在临床治疗抑郁症中逐渐被重视。

与三环类抗抑郁药不同的另外一种抗抑郁药是TCA，首先被运用到临床抑郁症治疗中的TCA是丙咪嗪，之后又有阿米替林、多塞平、氯丙咪嗪等一些药物被研发出来。与三环类抗抑郁药相比，TCA有着很多优点。最为人重视的是，TCA的临床应用效果要优于三环类抗抑郁药。TCA属于单胺再摄取抑制药，能够抑制去甲肾上腺素一起5-羟色胺的分泌，因此与三环类抗抑郁药一样，使用与多种类型的抑郁症。然而TCA也有很多缺点，比如其较强的抗胆碱作用就使得患者在使用时担心不已。抗胆碱作用能够带来很多不良反应，诸如便秘、视物模糊、眼内压升高、尿潴留等[6,7]，另外，其对患者心血管方面的影响也不可忽视，患者容易出现心律失常、直立性低血压等一些严重症状，特别在老年患者的使用中，TCA的不良反应尤其容易发生。受限于这些缺点，TCA固然在上世纪七八十年代盛极一时，在抑郁症的临床治疗中被广泛使用，然而到了上世纪九十年代，随着更加有效的抗抑郁药的研发与使用，TCA终于也成为了历史。目前的抗抑郁症临床治疗中，TCA已经不再使用[8]。

到了上世纪七十年代后期，出现了四环类抗抑郁药，其中最有代表性的是马普替林，这绝对算得上是抗抑郁药研究中的一个重要的里程碑。马普替林相较于TCA具有很多优点，首先一方面就是其见效快，通常在患者服用3至4小时之后药效就开始发挥。其次是马普替林的不良反应少，这不但表现在其对患者内分泌系统的保护方面，而且在心血管的保护上也优于TCA。

二、抗抑郁药的分类[9]

抗抑郁药经过将近七十年的发展种类繁多，因此，为了对抗抑郁药进行更加明晰的了解，笔者对目前主要的抗抑郁药进行了分类。参考学术界对于抗抑郁药的分类方法，抗抑郁药可以按照以下的标准进行分类：

（一）按照研究时间分类

此类分类方法是按照抗抑郁药的研究时间进行分类的，上文已经说过，抗抑郁药可以分为两代，第一代包括早期不可逆性的MAOI以及TCA，第二代则包括5-HT再摄取抑制药、新型可逆性MAOI、新型三环类抗抑郁药、新四环类抗抑郁药等。

（二）按照化学结构分类

此类方法按照抗抑郁药的分子结构进行分类，分类标准是其主结构的联环数量，因此，可以分为一环、二环、三环、四环等。此类分类方法相对来说比较简单，但是由于其按照化学结构进行分类，因此可以归为一类的药物一般具有很相似的化学性质，在抗抑郁药的使用中此种分类方法也很重要。

（三）按照作用原理分类

不同的抗抑郁药虽然都可以提升患者情绪，然而不同的抗抑郁药的作用原理不同，按照这个标准，抗抑郁药可以分为MAOI、TCA、SSRI、选择性NA再摄取抑制药、选择性5-HT、NA双重再摄取抑制药。

三、主要的抗抑郁药

笔者对目前主要应用在临床抑郁症治疗中的一些抗抑郁药的特点及其适用症状进行阐述如下：

（一）选择性5-羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂

选择性5-羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂简称为SSRIs，在目前的主要抗抑郁药研制中，这种药物算是较多的一种，顾名思义，选择性5-羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂能够有选择性地对人体对5-HT的再摄取过程进行抑制，从而使得患者神经系统突触间隙的5-HT的浓度升高。选择性5-羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂的作用位点相对其他同种类型的抗抑郁药比较单一，因此对患者体内的M胆碱受体、NA 受体以及组胺H 受体的正常作用的发挥并无作用，因为这个特点，选择性5-羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂也成为了临床治疗抑郁症的主要药物，在抑郁症的临床治疗中，患者及医生在进行药物治疗时首先会想到选择性5-羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂。另外，选择性5-羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂还有其他优点，比如口服容易吸收、与食物联合使用没有不良反应、对患者血脑屏障的通透性高，能够顺利进入患者的中枢神经系统等，而且选择性5-羟色胺（5-HT）生物利用度高，通过长期的治疗可以对患者抑郁症的复发及恶化进行预防[10]。

选择性5-羟色胺（5-HT）的代谢是通过肝药酶P450完成的，因此对患者肝肾功能要求比较高，肝肾功能不正常的患者在使用时必须要根据医生的嘱咐按时按量进行使用，不能超量，否则会对患者身体形成巨大的危害。选择性5-羟色胺（5-HT）虽然也会发生一些不良反应，然而都比较轻微，持续时间也比较短，不会对患者造成非常大的伤害，特别是对患有心肌病的患者没有伤害，即使患者使用时不小心过量服用，其毒性也不会在短时间内发挥出来，患者有充分的时间进行治疗[11]。

任何药物都有一定的缺点，选择性5-羟色胺（5-HT）也不例外，其中最明显的缺点就是其起效慢，一般要等到用药一个月之后才能发挥作用。而且选择性5-羟色胺（5-HT）不能与MAOI联合使用，否则容易发生5-HT综合征。如果患者病情需要，在患者正在进行选择性5-羟色胺（5-HT）治疗期间要使用MAOI，则需要首先停止使用选择性5-羟色胺（5-HT）1至2周。选择性5-羟色胺（5-HT）适合于伴有妄想症的抑郁症患者，具体使用的时候可以与新型抗精神病药物进行联合使用[12]。选择性5-羟色胺（5-HT）主要有以下几种，以下进行详细介绍。

1.氟伏沙明

在所有的选择性5-羟色胺（5-HT）中，氟伏沙明具有单环结构，也是唯一的具有单环结构的选择性5-羟色胺（5-HT），其生物利用度较高，一般都达到了百分之九十以上，吸收效果也较快，1.5小时后药效开始发挥，8小时之内药效达到最高峰[13]。

刚开始使用氟伏沙明，患者的用量必须维持在50至100毫克/天，随着疗程的增加，药量也可以酌情增加，但是一般情况下不要超过100毫克/天，如果病情实在需要，当每天的药量超过150毫克时，应该分两次进行服用。值得指出的是，如果患者伴有强迫症，则使用时需要加大剂量，一般要大于100毫克，但是最高不能超过300毫克[14]。氟伏沙明具有很多优点，其不同于一般的神经类药物会对人体神经系统的兴奋性产生影响，氟伏沙明没有兴奋、镇静的作用，也没有抗胆碱、抗组胺的作用，尤其是对患者的心血管系统的影响较小，不会引起低位性低血压等并发症状，这也是患者较多选用这种药物的原因之一。

2.氟西汀

氟西汀属于二环类的抗抑郁药，在所有的SSRI中产生时间最早，可以说是SSRI的始祖，其生物利用度为百分之七十，一般服用之后6至8小时药效开始达到峰值。患者一般吃过早饭后服用，剂量为20至40毫克/天，最大不能超过80毫克/天，氟西汀可用于治疗双向情感性的抑郁症以及抑郁性神经症等综合症状，尤其是对学生上网成瘾症治疗效果显著。

3.帕罗西汀

帕罗西汀服用之后5小时之内药效达到峰值，患者早上服用此药，刚开始大约为20毫克/天，随着疗程的增加可以逐渐增加剂量，但是不能超过30毫克/天。帕罗西汀对伴有焦虑症状的抑郁症患者的疗效良好，而且能够有效治疗社交焦虑症患者。王玉娉[15]对此药进行了研究，认为其起效快、安全性较高，应该在临床治疗中推广使用。但是帕罗西汀也有其致命的缺点，即对患者性功能的影响较大，因此患者在使用中应当慎重，孕妇以及儿童一般不宜使用，而伴有肝肾功能障碍的患者更不应该使用。

4.取舍林

相对于上述几种药物，取舍林的吸收速度较慢。患者每天服用一次，可以选择在早上或者晚上进行服用，服用时间对病情及药效的发挥无影响，刚开始的剂量为50毫克/天，服用几周之后可以逐渐增加到200毫克/天，但是当药量逐渐超过150毫克之后，患者不可长时间连续用药。取舍林能够减少患者发生帕金森综合征的概率，改善患者注意力不集中等症状，对女性及老年抑郁症患者较为适用。

5.西酞普兰

西酞普兰对5-HT的再摄取抑制作用的选择性最高，药效吸收迅速，一般两小时之后药效可达到峰值，其生物利用度为百分之八十。刚开始使用的患者应该控制药量，每天不要超过10毫克，如果治疗效果不明显，可以逐渐增加药量，但是不能超过20毫克/天，老年患者应该减半。西酞普兰对患者运动能力及性功能没有较大的影响，且不会导致心脏和血压上的异常，可以与很多药物联合使用，在所有的SSRIs中，西酞普兰尤其适用于躯体疾病并发的抑郁症，比如患者长期卧床导致的暂时性的抑郁症。

6.艾斯西酞普兰

艾斯西酞普兰是外消旋西酞普兰的左旋对映体，但是其对5-HT的再摄取的抑制作用却远远高于外消旋西酞普兰。其生物利用度大约为百分之八十，其药效发生快，临床治疗中一般用于患有广泛性焦虑症的患者或者重度抑郁症患者。刚开始使用的患者，剂量不能超过10毫克/天，使用一周之后按照患者病情的发展进行药量的调整，如果治疗效果不明显，可将药量调整为20毫克/天，患者可以选择在早上或者晚上进行服用，时间对药效的发挥无影响。

7.奥沙氟生

与上面几种药物相比，奥沙氟生并没有增进患者食欲的功能，也没与偶交感神经阻滞作用和抗胆碱功能。奥沙氟生对患者心肌没有毒性，对神经性和反应性的抑郁症更加有效。

（二）选择性去甲肾上腺素（NA）再摄取抑制剂[16]

选择性去甲肾上腺素（NA）再摄取抑制剂简称为NARIs，此类药物能够阻断患者神经系统突触前膜对去甲肾上腺素的再摄取，同时不会影响患者对5 –HT的吸收，因此能够在一定程度上增强患者中枢神经系统去甲肾上腺素的功能。

1.米安色林

米安色林药效3小时之后达到峰值。刚开始服用的患者，药量不能超过40毫克/天，可以在睡前一次服用，也可以在一天之内分次服用。一般情况下，米安色林没有严重的不良反应，诸如心血管系统疾病等并发症发生的概率较小。若患者不小心用量超出，也不会立刻产生严重的影响。米安色林一般适用于伴有心脏病的抑郁症患者或者同时进行其他药物治疗的抑郁症患者。

2.瑞波西汀

瑞波西汀的药物效用发挥也比较快，一般在服用之后两小时药效达到峰值，成人刚开始服用应该每天两次服用，每天总的服用量不能超过10毫克，如果病情没有得到有效改善，可以咨询医生进行药量的调整，但是每天的最大用量不能超过12毫克。瑞波西汀与酒精没有相互作用，没有镇静作用，不影响患者的认知功能，适用于长期治疗的重度抑郁症患者。

（三）选择性5-HT 和去甲肾上腺素（NA）再摄取双重抑制剂

选择性5-HT 和去甲肾上腺素（NA）再摄取双重抑制剂简称为SNRIs，既能够抑制5-HT的再摄取，也能够抑制NA的再摄取，因此具有双重作用。由于选择性5-HT 和去甲肾上腺素（NA）再摄取双重抑制剂对α-胆碱以及组胺受体没有亲和力，所以一般不会有心血管不良反应的发生，也不会对患者产生镇静作用。

1.米那普仑

米那普仑属于单环类的药物，患者刚开始使用时，一般为每天用量100毫克，但是为了人体神经组织对药物的适应性更好，一般采取药量随着疗程的增加逐渐递增的方法。患者可以第一天服用12.5毫克，第二天以及第三天药量加倍，第四天至第七天药量在此基础上再次加倍，最终一周之后药量稳定在每天100毫克。然而如果治疗效果不明显，根据患者自身的身体机能，药量可以调整为每天200毫克。米那普仑较适合于重度抑郁症患者。

2.文拉法辛

文拉法辛的药效发挥快，患者刚开始服用时药量一般位于每天75至225毫克之间，可以根据病情的变化酌情调整，但是每天药量最高不能超过375毫克，当每天需要的药量较高时，患者应该分次服用，不能一次性服用过多，以免机体不适应。患有较严重肾病以及肝硬化的患者应该减量服用，哺乳期妇女以及对文拉法辛过敏的患者不应该使用，而且在使用此药物期间应该禁止饮用酒。

3.度洛西汀

度洛西汀一般服用6小时之后药效达到峰值。刚开始服用时，药量不能超过每天6毫克。老年患者一般情况下可以按照此剂量一直服用，不需要对药量进行过大的调整，但是当病情出现变化是，应该根据医生的嘱咐进行调整。度洛西汀一般适用于伴有躯体疼痛的抑郁症患者，此类患者如果使用其他SSRIs类药物不见效，可以调整为使用度洛西汀。度洛西汀对男性性功能有轻微的影响，但是影响不大，如果能够对使用剂量进行合理的调整，无须担心其不良反应。

（四）去甲肾上腺素能及特异性5-羟色胺能抗抑郁药[17]

去甲肾上腺素能及特异性5-羟色胺能抗抑郁药是通过间接特异性激活患者体内的5-HT受体，提高患者脑细胞神经递质的数量，从而阻滞患者体内中枢神经末梢前膜以及异体受体，促进患者体内NA以及5-HT的释放。此类药物的抗抑郁效果正是这样发挥的。此类药物的药效发挥快，两小时后即可达到峰值，起始剂量固定在15毫克/天，以后可逐渐增加，但一般不可超过45毫克/天，多用于老年抑郁症及重度抑郁症患者。

（五）去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂

此类药物对患者体内DA以及NA的再摄取作用比较小，然而其活性代谢产物却对DA以及NA的再摄取抑制作用比较强烈，其在脑内的高浓度也使得其抑制作用能够较好地发挥。其药效一般2小时后达到峰值。一般情况下剂量位于150至300毫克/天之间，剂量最高可以达到450毫克，但是药量过多时应该分次服用。此种药物的临床安全性高，发生心血管不良反应的几率较小，尤其适用于治疗复杂性的综合抑郁症，近些年已经成为药物途径治疗抑郁症的首选。

（六）选择性5-HT2受体拮抗和再摄取抑制剂

选择性5-HT2受体拮抗和再摄取抑制剂对5-HT系统具有激动与拮抗的双重作用，其服用后不良反应发生概率较小，适用于多种类型的抑郁症，但是可引起轻微的性功能障碍。

1.曲唑酮

曲唑酮的药效发挥较快，一般1至2小时之后就可达到峰值，成人剂量不可超过200毫克/天，且应该从小剂量开始分次服用。曲唑酮是目前的抗抑郁药中镇静作用最强的，可用于轻度以及重度的抑郁症患者，但对重度抑郁症患者的疗效不明显，对老年抑郁症较为适用。另外，曲唑酮能够阻断α2上腺素的受体，因此能够增加阴茎勃起的时间以及硬度，对抑郁症引起的阳痿有很好的疗效。

2.奈法唑酮

奈法唑酮没有镇静作用，且不会引起体位性低血压，其要修奥发挥较快，患者一般在服用1至3小时候药效也达到峰值。成人每天用量不能超过200毫克，但也不能少于100毫克，药量可逐渐递增，但是量过大时应该分次服用，根据患者的具体病情，最大药量可增加到600毫克/天。奈法唑酮能够有效改善患者睡眠方面的障碍。

（七）植物类抗抑郁药

以路优泰为例进行介绍，路优泰是圣约翰草的提取物制成，是世界上首个用于治疗抑郁症的植物类的药物。其含有多种成分，诸如贯叶金丝桃素、黄酮、金丝桃素等。相比于其他抗抑郁症药物，路优泰的抗抑郁作用机制比较复杂，其能够同时抑制5-HT、NA、DA重吸收泵对三者的吸收，其这种抑制作用是非特异性的，是处于一种竞争状态下完成的。这种抑制作用能够明显增加患者神经系统突触间隙的以上三种神经递质的浓度，在已经研发的抗抑郁药中，这种作用可以说是独特的，至少在目前还没有发现其他药物有类似的作用。路优泰的药量相比于上面所述的抗抑郁药剂量较大，一般为900毫克/天。路优泰在改善患者睡眠质量以及焦虑症状方面具有很大的效用，同时适用于轻中度的抑郁症患者。路优泰的不良反应主要集中在肠胃中，患者使用时有可能产生头晕、乏力等症状。在使用时应该注意避光。

除了路优泰，我国传统中医中的一些药物也具有很好的抗抑郁作用，目前已经发现的有莲子、银杏叶、叶连翘、石菖蒲等。还有一些重要复方制剂也被证明在抗抑郁症中有很好的效用，比如开心散、舒肝解郁胶囊。

四、小结

    抗抑郁药的研发与应用为抑郁症患者抗抑郁症提供了有效的方法，在抗抑郁症疗程中，药物治疗时必不可少的一环。抗抑郁药的选择应该综合考虑其药效以及不良反应，如果只重视药效而忽略了患者服用之后产生的不良反应，则可能给患者留下后遗症。目前对抗抑郁药的研究可以再以下两方面进行拓展：首先是药物相互之间的作用方面。一些药物本身可能对抑郁症有较好的疗效，但是与其他药物联合使用或者与食物联合使用之后会使得药效较弱甚至产生有毒物质。其次是针对行的研发抗抑郁药，不同人群其身体机能不同，因此所需要的抗抑郁药也有所不同，更有针对性的药物不但能够减少患者服药时的准确性，还能够缩小药物研制开发的范围，促使更加更加专业化的药物问世。综上所述，抗抑郁药经过将近七十年的发展已经有了较好的局面，在抑郁症患者的治疗中发挥着重要作用，然而在副作用及不良反应方面还做得不够，在以后的研究中应该加强。

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