尿毒症瘙痒症发病机制及医治新进展

梅长林 胡小红      第二军医大学长征医院肾内科 肾脏病研究所

皮肤瘙痒是尿毒症最多见的临床表现之一。初期研究报告尿毒症瘙痒症发生率为22%-86%，儿童尿毒症瘙痒症发生率约% [1]。DOPPS I 和DOPPS II 研究别离报告维持性血液透析患者瘙痒症发生率高达45%和42%。尿毒症瘙痒症严峻影响患者生活质量，同时研究还显示尿毒症瘙痒症是尿毒症患者死亡的一个不可轻忽的相关因素[2]。瘙痒虽然不是致使CKD 患者死亡的直接因素，但它作为一个相关因素已经普遍被人们所重视。本文就尿毒症瘙痒症的临床表现、发生机制和医治进展等作一综述。

1 尿毒症瘙痒症的临床表现

尿毒症皮肤瘙痒主要表现为全身或局部不同程度的瘙痒，发生部位以背部、四肢、胸部和头部为常见。尿毒症瘙痒症轻重不一，症状较轻者可间歇发作，每次持续若干分钟，而症状较重者发作可持续较长时刻，夜间往往是症状最重的时候。许多因素(如高温、出汗和情绪激动等)可加重瘙痒，酷寒、热水冲淋可减轻症状。瘙痒程度与患者年龄、性别、所患肾脏病类型无明显相关[3]。

由于瘙痒是患者的主观感觉，有明显的个体不同。目前最常利用的瘙痒程度评价方式是可视模拟评分法（Visual analogue scale, VAS），即用一条长约10cm 的游动标尺，一面标有10 个刻度，两段别离为“0 分”端和“10 分”端，“0 分”表示无痒，“10 分”表示难以忍受的瘙痒，测评时将有刻度的一侧背向患者，患者按照自己的感受，在0～10 分之间标出自己的瘙痒程度。VAS< 为轻度瘙痒症， ～ 为中度瘙痒症，VAS> 则为重度瘙痒症。研究显示，中重度尿毒症瘙痒症别离占瘙痒症患者%和%[4]。

尿毒症患者皮肤经搔抓后可出现继发性损害，如抓痕、血痂、色素沉着、湿疹和皮肤肥厚，也可产生表皮脱落、反复感染、结节痒疹和皮肤苔藓样变等皮肤损伤。尿毒症瘙痒还可引发患者睡眠障碍、焦虑、抑郁，形成慢性疲劳，极大地影响患者的生活质量。

研究显示，重度瘙痒症（VAS>）患者中，%受到持续不断地瘙痒影响，%夜间无法入眠；中度瘙痒症（VAS  ～）则别离为%和%[4]。中重度瘙痒症与抑郁症状发生的风险系数（adjusted odds，AOR）别离为 和[2]。DOPPS 研究以为，瘙痒虽然不是致使CKD 患者死亡的直接因素，但睡眠质量是影响CKD 患者预后的一个重要因素[2]。Narita 等则以为，重度尿毒症瘙痒症与死亡相关，HR 为[4]。

2 瘙痒发生的神经生理

研究发觉，皮肤感受瘙痒一样需外周感受器、传人通路和中枢感觉器官一路完成。瘙痒的外周感受器为无髓鞘的C 型纤维末梢，虽然这些瘙痒相关的C 纤维在解剖学上与痛觉的传人纤维相同，但功能不同，这种在传入神经纤维中发觉的慢传导的C 纤维被以为是传导瘙痒信号的特殊途径。冲动由无髓鞘的C 型纤维经脊髓的背侧传至脊髓后角细胞，通过对侧的脊髓丘脑束上传至中枢神经系统，并在丘脑与下丘脑之间形成网状传递系统，直达躯体感觉皮层，继而引发强烈的搔抓欲。外周和中枢形成特殊的反映模式和投射是瘙痒形成的神经通路基础[5]。

皮肤角质形成细胞在瘙痒的发病中具有重要作用，病理条件下，角质形成细胞能够分泌细胞因子、胺类、神经肽、神经生长因子、类罂粟碱和类花生酸等多种内源性致痒物质，刺激肥大细胞释放组胺或直接刺激皮肤C 神经纤维感受器诱发皮肤瘙痒。角质形成细胞能够表达多种与瘙痒紧密相关的选择性受体，如组胺受体、神经肽受体、神经因子受体、大麻素受体、蛋白酶活化受体-2(proteinase activated receptor-2，PAR-2)和瞬时感受器电位受体亚型 -1(transient receptorpotential vanilloid-1，TRPV-1)等[5]。

组胺是最先发觉的瘙痒介质之一，其他介质还包括蛋白酶、5-羟色胺、白介素-2、白介素-31、白三烯B4、乙酰胆碱、阿片样肽等。外周化学介质能引发实验性瘙痒，这些介质可能通过直接激活外周感觉神经元细胞或与游离神经末梢上的特异性受体结合，或间接激活次级细胞(如肥大细胞)等产生痒感。不同的瘙痒介质，其致痒机制亦不尽相同。由机械不敏感C 纤维mechano-in-sensitiveC-fiber，CMi)对组胺应答而产生的瘙痒为组胺依赖型瘙痒，而机械-热敏感C 纤维(mechano-heat-sensitive C-fiber，CMH)对组胺之外的介质产生应答而引发的瘙痒则称为组胺非依

赖型瘙痒[6]。

肥大细胞等释放多种瘙痒介质，从而激活C 纤维末梢的瘙痒感受器，其中肥大细胞的解剖学位置和皮肤神经传入纤维很近，它们之间存在紧密的递质联系，彼此应答彼此作用产生正性反馈，引发瘙痒。肥大细胞激活后，通过两个受体激活相邻的C 纤维：①释放组胺，激活C 纤维上的H1 受体；②释放纤维蛋白溶酶，激活C 神经纤维结尾的PAR-2，激活的冲动向上传递至中枢神经系统，致使搔抓。

3 尿毒症瘙痒症发病机制

尿毒症瘙痒的形成是一个复杂的病理生理进程，它与多种尿毒症因素及非尿毒症因素有关。具体与下列因素可能有关，目前尚无靠得住证据表明以下单因素能够致使尿毒症瘙痒的发生。

 皮肤水分含量减少 皮肤干燥是尿毒症患者最多见的表现之一，原因可能为皮脂腺和汗腺的萎缩、外分泌功能障碍、皮肤角质层pH 升高和表皮中维生素A 浓度的升高等。研究表明，有瘙痒表现的透析患者皮肤角化层的水分减少，皮肤干燥的严峻程度与瘙痒的发生率存在显著的相关性[7]。

 免疫炎症假说 该假说以为，尿毒症瘙痒是一种系统性炎症反映，而非局部皮肤疾病。研究显示[8]，有瘙痒症状的透析患者，其免疫系统中的CXC 趋化性细胞因子受体3(CXCR3)与γ-干扰素的表达均明显高于无瘙痒症状的患者。另外，这些患者血清中的C 反映蛋白、IL-6 等炎性标记物也较无瘙痒症状的患者有所增加，而血浆白蛋白及转铁蛋白水平较无瘙痒者低下，表明尿毒症瘙痒的发生其本质就是一种炎症反映。

 阿片类物质假说 阿片样物质是一类中枢神经系统的神经递质，是免疫系统中重要的调节因子，尿毒症瘙痒与机体皮肤细胞和淋巴细胞的阿片类μ-受体过度表达有关，这是内源性阿片系统的紊乱引发的[9]。尿毒症患者血清中β-内啡肽／强啡肽比值的升高可致使μ-受体的过度激活，同时伴随κ-受体的下调。κ-受体激动剂纳呋拉啡和μ-受体拮抗剂纳曲酮可改善血透患者的瘙痒症状，这也进一步证明了阿片类物质在瘙痒发生中的可能性作用[10]。

 组胺与甲状旁腺激素机制 血浆中组胺水平的升高可能与瘙痒的发生有关。PTH 能刺激肥大细胞增生，进而引发组胺释放增加。有研究显示，尿毒症皮肤瘙痒患者血清中组胺水平较无皮肤瘙痒者明显增高，用5-羟色胺(5-HT3)受体拮抗剂在必然程度上能起到抑制瘙痒的作用。可是患者皮肤瘙痒的严峻程度与血浆中组胺水平的高低并无必然的联系。有报导称，行甲状旁腺切除术后的患者，其瘙痒症状可完全消失。可是，并非是所有甲状旁腺功能亢进的患者都会有瘙痒的发生。另外，真皮细胞的增生与血清PTH 浓度没有直接关系，而无瘙痒患者的肥大细胞数量和血清PTH 浓度与尿毒性瘙痒患者相较，也无明显区别。另外，PTH 进一步增进钙盐．镁盐等在皮肤的沉积，引发皮肤瘙痒。

另外，尿毒症瘙痒的发生还与透析方案的选择、蛋白质衍生物、贫血等有关。部份行血液透析的尿毒症患者瘙痒症状的发生率增加，其原因可能是透析增加了患者与致痒物质(如消毒用的碘、环氧树脂，、环氧乙烷及甲醛等)的接触。

4 尿毒症瘙痒症的医治

由于尿毒症瘙痒症由多种因素引发，确切的病因尚不十分明了，医治方式虽有多种，但没有一种药物或方式能达到满意的疗效。

 尿毒症瘙痒症的常常利用医治方式

4.1.1 局部医治

皮肤润滑剂 不含香水及其他添加剂的皮肤润滑剂可提高角质层的水合作用，避免水分蒸发，从而改善皮肤干燥。非随机对照研究显示，含水性80%的皮肤润滑剂可明显改善尿毒症患者瘙痒症状。

辣椒辣素乳膏（Capsaicin） 从辣椒植物中提取的辣椒辣素可有效减少皮肤表面C 型神经末梢的P 物质释放而减轻瘙痒。随机对照研究显示，中重度瘙痒的患者天天4 次局部应用％辣椒辣素乳膏，症状可取得明显减缓[13]。另一随机对照研究却以为，局部应用％辣椒辣素乳膏，未能明显改善尿毒症患者瘙痒症状[14]。辣椒辣素在局部医治中可能显示必然作用，但它并非适用于大范围及全身的瘙痒症状。患者常因其引发烧灼样疼痛而无法坚持利用，且由于费用原因，辣椒辣素未能取得普遍应用。

他克莫司软膏（Tacrolimus） 他克莫司能够阻止Th1 淋巴细胞的分化，从而抑制IL-2 的产生。小样本非随机对照研究显示他克莫司软膏可必然程度改善瘙痒症状[15]。美国FDA 在2006 年指出，鉴于在动物实验中利用他克莫司乳膏会增加皮肤癌的危险性，因此不同意长期利用。

1％普莫卡因洗液（Pramoxine） Young 等[16]进行的一项随机对如实验发觉，1％普莫卡因洗液可使尿毒症患者的瘙痒程度下降61% ，而对照组为12%。这预示着普莫卡因作为一种安全、方便、有效的局部止痒药，未来可能普遍用于尿毒症瘙痒患者。

4.1.2 物理医治

紫外线B 照射法(UVB) 宽谱中波紫外线(UVB，波长280～315nm)对尿毒症瘙痒的医治有必然帮忙[17]。UVB 减缓瘙痒的确切机制尚不清楚，可能与抑制淋巴细胞活性，减少淋巴因子生成有关。

针刺法（Acupuncture） 一项荟萃分析[18]入组了3 项随机对照研究和3 项观察性研究，显示针刺法可有效减缓尿毒症瘙痒症状，无明显不良反映。

4.1.3 系统医治

加巴喷丁（Gabapentin） 加巴喷丁是一种γ-氨基丁酸类似物．具有抗惊厥作用。每次透析后给予患者服用100～300 mg(起始剂量100 mg)的加巴喷丁，可有效减轻尿毒症患者的瘙痒症状。其不良反映主要表此刻神经毒性方面，包括头晕、嗜睡，有时也有疲劳和恶心等副作用[19-21]。

阿片受体激动剂／拮抗剂 阿片类κ-受体激动剂纳呋拉啡（Nalfurafine，TRK-820）可通过激活κ-受体而抑制瘙痒的产生，具有较高的安全性。目前，纳呋拉啡经静脉给药，在患者血液透析后利用，可明显减轻瘙痒程度、搔抓和睡眠障碍，但可能会造成中枢神经系统如眩晕、失眠、头痛、困倦、恶心等不良反映[22]。阿片类μ-受体拮抗剂纳曲酮（Naltrexone）是不是能改善透析患者的瘙痒症状仍有争议[22,23]。

5- HT3 受体拮抗剂 一项随机对照研究显示5-HT3 受体拮抗剂昂丹司琼（Ondansetron）对尿毒症患者瘙痒症状无明显改善作用[24]。可是Layegh 等的研究表明，另一种高选择性5-HT3 受体拮抗剂格拉司琼（Granisetron）则能够减轻尿毒症瘙痒症状[25]。

沙立度胺（Thalidomide）Silva 等[26]通过交叉对如实验观察到，服用沙利度胺后，80％透析患者的瘙痒症状有所改善。但由于它的致畸作用，沙利度胺仅用于非生育计划的患者。长期服用沙利度胺还可致使多发性神经病。

口服活性炭（Oral activated charcoal） 2 项随机对照研究显示，口服活性炭(6g／d)可明显改善尿毒症瘙痒症状[27,28]。

尼麦角林（Nicergoline）尼麦角林是一种多巴胺受体激动剂及部份α-肾上腺素阻断剂。一项交叉对如实验显示，尼麦角林（口服30mg/天或透析中静脉利用5mg）可有效减缓尿毒症瘙痒[29]。

抗组胺药 抗组胺药物是临床上常常利用的控制皮肤瘙痒药物，如扑尔敏、酮替芬、西替利嗪、阿司咪唑、氯雷他定等，可是疗效不尽人意，而且到目前为止缺乏足够的临床证据。

肾脏替代及相关医治 包括充分透析、甲状旁腺手术，肾移植等。多项研究表明，血液透析联合血液灌流可有效减缓顽固性尿毒症瘙痒。对于某些患者，控制血清钙离子，降低磷酸根离子和控制继发性甲状旁腺功能亢进也能够改善瘙痒症状。肾移植后患者的皮肤瘙痒可消失，而充分透析的效果远不如肾移植，由此也说明单用尿毒症毒素不足以解释尿毒症患者皮肤瘙痒的病因。

其他 白三烯受体拮抗剂(如孟鲁司特)和精神药物(如多塞平)等对患者瘙痒症状的改善也有增进作用。多塞平可同时改善焦虑、抑郁症状，建议监测多塞平血药浓度。

 尿毒症瘙痒症的分级医治

4.2.1 三级医治法 由Jamison D 等[30]提出以下分级医治方案。

一级医治 局部或全身利用皮肤润滑剂；局部应用辣椒辣素乳膏4-5 次/天；提高血液透析充分性；口服抗组胺药物。

二级医治 口服加巴喷丁100～300 mg 血液透析后3 次/周；口服多塞平10mg 2 次/天；紫外线B(UVB)照射 3 次/周；局部利用%γ-亚麻酸乳膏（月见草油）2 次/天。

三级医治 局部利用%他克莫司软膏2 次/天；口服沙利度胺100mg 1 次/天；口服活性炭6g 1次/天；透析中静脉利用尼麦角林5mg/次；口服格拉司琼1mg 2 次/天；纳呋拉啡5μg 血液透析后3 次/周；肾移植。

4.2.2 五级医治法 由Lucio Manenti 等[31]提出在提高血液透析充分性、医治甲旁亢并纠正钙磷

代谢紊乱的前提下，进行以下医治。

一级医治 局部利用%γ-亚麻酸乳膏 2 次/天。

二级医治 口服加巴喷丁100 mg 血液透析后3 次/周。

三级医治 口服加巴喷丁300 mg 血液透析后3 次/周。

四级医治 紫外线B(UVB)照射 3 次/周。

五级医治 局部利用针刺法。

5.小结

尿毒症瘙痒症是终末期肾脏病患者的常见并发症之一，发生率高，除瘙痒症状，还可引发患者焦虑、抑郁、睡眠障碍、慢性疲劳，严峻影响着患者的生活质量，且与尿毒症死亡相关。目前临床利用药物医治仅能够部份减缓症状。由于发病机制尚未完全阐明，尿毒症瘙痒的医治仍然面临着挑战，需要进一步深切研究。