计算机辅助药物设计考试总结1

RECAP：产生全新结构的技术，包括反合成分解和合成。即由靶分子出发，用逆向切断、连接、重排等和官能团互换、添加、除去等方法，将其变换成若干中间体或原料，然后重复上述分析，直至中间体变换成所有价廉易得的等价物或小分子为止。然后反过来将找到的这些小分子或等价物按一定的顺序和立体方式逐个地通过合成反应再结合起来，并经过必要的修饰，得到所要合成的具有全新结构的化合物。

系综：在一定的宏观条件下，大量性质和结构完全相同的、处于各种运动状态的、各自的系统的集合。系综是假想的概念，并不是真实的客观实体。真正的实体是组成系综的一个个系统，这些系统具有完 全相同的力学性质。 每个系统的微观状态可能相同，也可能不同，但是处于平衡状态时，系综的平均值应该是确定的。常用的系综有：微正则系综，正则系综，等温等压系综等。

计算化学：综合运用计算机科学、量子力学（牛顿力学）和统计力学研究化学（生物）问题。主要关注研究体系等的各种性质计算和研究。

同源模建：

1.获取或准备具有三维结构的蛋白库

2.将未知结构的目标序列在上述蛋白库中进行相似性搜索

3.将搜到的相似性大、同源性高的蛋白作为参考蛋白，并确定它的结构保守区

1．通过序列比对确定参考蛋白和目标蛋白之间的序列保守区

2．把序列保守区中参考蛋白的三维坐标复制给目标蛋白

3．确定目标蛋白其它区域的结构，包括C端N端的结构以及loops区或柔性区域(VRs)的结构

4．通过旋转异构体数据库确定目标蛋白残基侧链的三维坐标

5．用分子力学或分子动力学对构建的模型进行优化

6．评估构建的蛋白在结构和折叠模式上是否合理

分子对接：

1．受体三维结构的准备：如果结构未知，则先通过同源模建得到受体的三维结构；如三维结构可以从PDB获取，则进行下一个步骤

2．确定受体的活性结合位点：文献报道、复合物晶体结构（配体删除）、分子孔洞技术（疏水残基最多），也可通过sitefinder寻找活性位点。

3．配体小分子库的准备：如果小分子是二维结构，则先进行三维结构的转化，并对结构进行预处理，得到小分子的活性构象

4．进行对接。把小分子放到受体蛋白的配体结合位点，优化配体构象和位置，使之与受体有最佳结合作用。

5．通过合理的打分方法来选择最优的匹配结果。

QSAR：

1.相同靶点的相关小分子化合物及其活性数据的搜索，作为样本。

2.利用diversity subset以及一些算法将样本分为训练集和测试集。

3.从数据库中选择合适的结构描述符，计算上述小分子的描述符。

4.选择合适的机器学习算法建立训练集的结构参数与活性参数之间的函数关系。

5.模型检验和优化：利用测试集对函数的鲁棒性进行测试。

6.图像的相关性分分析。

分子组合库设计：

1.样本小分子数据库。

2.利用各种算法（定义骨架和离去基团，反合成分析和遗传算法）。

3.枚举、空间多样性、ph4或者qsar模型约束、合成规律和叠合规律等将上述得到片段重新组合。

中药信息学的研究方向

1.中药相关数据库；

2.中药活性成分靶点搜索；

3.多成分多靶点分析；

4.中药西化；

四者的区别：

QSAR着眼于对分子电荷性质、热力学性质等描述符的研究。

Ph4则是关心空间几何的构象

分子对接基于完全的定量的方式来寻找受体、配体之间的相互作用。它更关注整体的定量的描述与针对相互作用的分析，对接最优化配体、受体活性位点的作用，应用到力场最小化，并最终预测结合的位点与构象。

QSAR与ph4一般是以配体作为研究起点、但二者有明显不同。QSAR一般基于母体相似的同系列化合物，得到的是化合物结构和活性之间的定量关系，该定量关系一般只能用于知道先导化合物的改造。Ph4可以基于不同类的先导化合物，它得到的是与化合物活性有关的中药的药效团特征，是对配体小分子活性特征的抽象与简化，即只要分子拥有药效团特征，就可以具有某种生物活性，可以用来寻找全新结构的先导化合物，ph4也可以给予受体，是半定量的。

四者的联系：

最终目的都是用于虚拟库筛选，从结构或能量的某些性质作为对象的突破口。

计算机辅助药物设计的优势和不足：

优势：成就了合理药物设计（通过酶、受体等潜在的药物设计靶点，参考其他类源性配体或天然底物的化学结构特征设计出合理的药物分子）；可以计算分子的性质、研究分子的相互作用；加快了药物设计和开发速度（发挥组合化学以及高通量筛选技术的的作用）；提高命中率（靶标分子的急速增加、对药物作用机理的认识，对化合物源的数目和多样性要求逐步降低，命中率提高）

不足：通过计算机进行合理药物设计仍存在许多问题。例如，受体是嵌在细跑膜上的蛋白结构，离子通道是跨细胞膜的蛋白结构，当它们从半流体状的细胞膜上分离后，脱离了原先存在的环境，其空间排列发生了很大的变化，很难得到真实的三维空间结构。另外人体是一个复杂的体系，目前大部分受体的结构还不清楚，只能以药理实验来假设它的存在。有些只获得受体蛋白的一级结构知识，能获得的三维结构是很有限的。因此存在蛋白质三维结构的真实性与可用性问题。另外还存在受体－配体相互作用的方式问题；设计出来的配体能否进行化学合成问题；药物的体内转运及代谢问题；药物的体内毒副作用问题等。

最后一题：

1.首先通过已知的靶标序列，进行同源模建，得到三维结构，并选择力场评价模型。

基于5个小分子化合物的相关数据，我们还可以做以下工作：

2.五个化合物作为先导化合物，为增加化合物的多样性，可以将一个库中的化合物与计算机合成库中的化合物进行组合，形成衍生库。

3.基于配体的化合物与受体已知结构，可以采用ph4方法，加H、局部电荷、根据表面性质找到活性位点，找到化合物的共同药效团（即一系列特定的化学基团，氢键给体或供体，正点负电疏水基团等）。之后通过药效团模型进行数据库搜索，寻找包含特定药效团的化合物，并进行优化。

4.由于已知受体结构，可以通过分子对接及从头设计的方法来获取先导化合物，分子对接就是受体和药物分子间通过几何匹配和能量匹配而相互识别的过程。确定复合物中两个分子正确的相对位置和取向，对新药的设计异常关键，对接后通过打分将分数较高的一些配体作为先导化合物，先对有关能量、结构进行评估，计算表面能及性质、调整、浏览对接情况的参数变化。