半衰期在临床用药中的意义

作者：张广求,刘 文

来源：《中国医药导报》2010年第11期

        [摘要] 药物半衰期是血浆药物浓度减少50%所需的时间,血浆药物浓度与药物的疗效密切相关。根据半衰期能正确制定给药时间间隔,调整给药方案,实行个体化给药。

        [关键词] 药物;半衰期;合理用药;

        [中图分类号] R96 [文献标识码]B[文章编号]1673-7210(2010)04(b)-161-02

        药物的半衰期(t1/2 )是药物代谢动力学中一个很重要和最基本的参数,可分为吸收半衰期、分布半衰期和消除半衰期。一般而言,t1/2是指消除半衰期,即药物自体内消除半量(或药物浓度减少50%)所需的时间[1]。通常,药物的疗效与血浆药物浓度呈正相关,确定合理的给药间隔主要根据药动学参数如药物t1/2[2],t1/2是指导临床用药的重要依据,有助于了解药物在体内的消除速率、停留时间和蓄积程度,对于制定给药时间间隔,调整给药方案有重要意义。

        1t1/2与药物在体内的消除量和剩余量的关系

        大多数药物的消除基本符合一级动力学过程,则体内药量减少的速率与当时的体内药量成正比[3]。对于具体药物,t1/2与血药浓度高低无关,是固定的常数,血药浓度高,单位时间内消除的药量多,当血药浓度降低后,药物消除速率也会按比例下降。t1/2长,表示药物在体内消除慢,滞留时间长。

        根据t1/2的定义,药物在体内经过1个t1/2 ,就消除了t1/2,剩余药量只有原来药量的1/2;经过2个t1/2 ,药物在体内消除了3/4,剩余药量只有原来药量的1/4;依此类推,则经过n个t1/2 ,药物在体内消除了(1～1/2)n,剩余药量只有原来药量的1/2 n。

        2根据t1/2 确定给药时间间隔

        一般情况下,药物的给药时间间隔是和药物的t1/2相接近的。除少数t1/2很短或很长的药物外,多数药物的给药时间间隔约等于1个t1/2 [4]。当药物在血浆中的浓度低于t1/2的浓度时,即起不到治疗作用。如某药物的t1/2为8 h左右,则此药物的用法可为“1日3次”。药物代谢动力学中的1日应按24 h计算,1日几次按小时来等分给药,则给药时间间隔应为8 h;但目前不论门诊或住院患者用药都是根据饮食习惯,只把白天时间算作1日,依据早、中、晚三餐的时间来定,因此就有餐前、餐中、餐后服等,则给药时间间隔约为4～6 h,而当日晚餐与次日的早餐之间服药时间间隔过长,导致晨间血药浓度过低。给药时间间隔采用前者,可使血药浓度保持在一个比较平稳的水平,有利于药物充分发挥疗效;而给药时间间隔采用后者,则血药浓度忽高忽低,影响药物的疗效发挥或增加药物不良反应(ADR)发生率。

        如果1次给药,不论剂量大小,则经过5个t1/2后,血药浓度接近于零,体内药物消除完全。如果反复给药的间隔时间为1个t1/2,首剂加倍,可迅速达到峰值。但t1/2过短或过长的药物或肝、肾功能不全时,不宜首次加倍。 

        t1/2短或很短的药物,要维持治疗水平,需要频繁给药,才能维持一定的血药浓度水平。对治疗指数低的药物应特别小心,为减少血药浓度的波动,最好采用静脉滴注给药的方法较为合适。但是,目前临床上常将1日总用量的青霉素类、头孢菌素类和克林霉素等加入大容量注射剂中,每日1次静脉滴注,这些药物的t1/2较短,如青霉素t1/2仅为0.5 h,用药时间间隔太长,不但使药物毒性增加,ADR发生率加大,而且极易使细菌产生耐药性。应缩短给药时间间隔,一般3～4个t1/2给药1次,1日总用量分3～4次给药,维持有效血药浓度。

        t1/2短到中等的药物,如果治疗指数高,需每1～3个t1/2给药1次;如果治疗指数低,则每1个t1/2给药1～2次,以减少给药时间间隔的血药浓度波动。

        t1/2长的药物,每1个t1/2给药1次。氟喹诺酮类、阿奇霉素、罗红霉素等药物t1/2很长,如阿奇霉素t1/2为41 h,以每天给药1次即可,但重症感染者除外。如果病情危重,需要立即达到有效血药浓度时,可于开始给药时使用负荷剂量,将第1个t1/2内静脉滴注量的1.44倍在静脉滴注开始时推注入静脉,但应注意患者肝、肾功能和t1/2有无变化。

        增加给药剂量,只能增加血药浓度,而不能缩短达到峰值的时间。t1/2不变时,给药时间间隔越长,血药浓度波动范围就越大,反之则越小。一些药理作用强、治疗指数低、安全范围窄、毒副作用大的药物如地高辛、氨茶碱、苯妥英钠等,血药浓度波动范围要小。治疗指数高、安全范围宽的药物,血药浓度波动范围可以大一些。单位时间内用药量不变,只缩短给药时间间隔,可减少血药浓度的波动范围。

        3t1/2 与稳态血药浓度的关系

        连续多次给药时,达到稳态血药浓度的时间与t1/2有关,而与给药时间间隔和给药剂量的大小无关。如果一定时间内总剂量不变,给药次数越多,则稳态血药浓度波动范围越小。

        如果连续恒速滴注给药或按t1/2间隔时间恒量给药,则血药浓度没有波动地逐步上升,经过5个t1/2,基本达到稳态血药浓度,此时滴注速率和消除速率达到动态平衡,即使无限期连续给药,体内总药量也不可能再增加。 

        经过3.32个t1/2,才能达到稳态血药浓度的90%;经过6.个t1/2,达到稳态血药浓度的99%。因此,可用t1/2预计连续给药后达到平衡时血药浓度的峰值时间,以及停药后药物从体内完全消除的时间。

        4 t1/2可反映肝、肾对药物的清除能力

        t1/2除与药物的结构和性质有关外,还与机体消除器官的功能有关,同一药物在正常人之间t1/2基本相同,但在病理条件如肝、肾功能的变化,将直接导致t1/2发生变化。

        患者肝、肾功能的好坏,会引起药物t1/2的变化,肝、肾功能不全时,药物的t1/2要相应延长,易造成体内蓄积,出现毒副作用。如链霉素t1/2为2～3 h,肾功能不全时t1/2可延长50～90 h,故肾功能不全患者应延长用药时间间隔或减少用药量。

        5 小结

        根据t1/2能正确确定给药时间间隔,以指导临床合理用药。当t1/2大时给药量应减少,给药时间延长。按t1/2给药,既可维持有效血药浓度,确保药物疗效,又不至蓄积中毒,导致ADR的发生。药物t1/2改变程度可作为患者给药方案调整的主要依据,以设计适当的给药时间间隔,实行个体化给药,保证血药浓度上限不高于出现毒性反应的浓度水平,下限不低于有效血药浓度水平。

        [参考文献]

        [1]陈新谦,金有豫,汤光. 新编药物学[M].16版.北京:人民卫生出版社,2007:9.

        [2]袁正希.我院137例门诊患者抗感染药物咨询分析[J].抗感染药学,2008,5(1):48-50.

        [3]钱之玉.药理学[M].北京:中国医药科技出版社,2000:18.

        [4]邓树海,刘兆平.药物动力学[M].北京:人民卫生出版社,1998:260.

        (收稿日期:2009-12-12)